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アレルギー性鼻炎に対するIgE・ケモカイン産生を抑制する遺伝子治療の確立

研究課題

研究課題/領域番号 13470359
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 耳鼻咽喉科学
研究機関福井大学(医学部)

研究代表者

藤枝 重治  福井大学, 医学部, 教授 (30238539)

研究分担者 成田 憲彦  福井大学, 医学部, 助手 (80345678)
山田 武千代  福井大学, 医学部附属病院, 講師 (70283182)
杉本 千鶴  福井医科大学, 医学部附属病院, 助手 (80283183)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
14,200千円 (直接経費: 14,200千円)
2003年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2002年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2001年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
キーワードアレルギー性鼻炎 / Ras / TLR3 / double strand RNA / RANTES / Syk / Eotaxin / IgE・IgGキメラ蛋白 / Toll-like receptor / CCR3 / IgEプロモーター / IgE-IgGキメラ蛋白 / EOTAXIN / 線維芽細胞 / 遺伝子治療 / IL-1B / IgE / TRAF6 / アレルギー炎症
研究概要

線維芽細胞におけるRANTES・Eotaxinの産生とシグナルの関係を調べた。その結果、線維芽細胞におけるSykの発現とLPS刺激によるRANTESの産生が、正比例することを見出し、SykアンチセンスオリゴにてLPS刺激によるRANTESの産生は抑制され、Sykの発現ベクターによってSykを過剰発現させるとRANTESの産生は亢進した。さらにRANTES産生には、JNK1とp38のリン酸かシグナルが重要であり、ERKの系は関連が少なかった。Sykの下流にあるRasの検討からは、RANTES産生と増殖経路は異なり、PI3-kinaseを活性化する系が最もRANTES産生を亢進させ、増殖はERKの系が関与していた。
鼻粘膜由来線維芽細胞におけるToll-like receptor(TLR)発現を調べると、TLR7、TLR8、TLR10以外のTLRは発現していた。TLR3に結合するウイルス由来のdouble strand RNA(dsRNA)に注目した。dsRNAにて線維芽細胞を刺激すると大量のRANTES産生を認めた。そしてその産生はIFNγの添加にて有意に亢進したが、IL-4を添加しても軽度のRANTES産生亢進を認めるのみであった。一方、dsRNAにてEotaxin産生は認めらないが、IL-4とdsRNAの併用で有意な産生亢進認め、ウイルス感染によって一時期症状の増悪の可能性を示唆した。さらに鼻線維芽細胞におけるCCR3の発現を検討すると、RANTES処理にてCCR3の発現が亢進するとともに、RANTES刺激による鼻線維芽細胞自身の増殖亢進を認め、オートクライン的相乗効果があることが判明した。
また、IgE産生においてCD45がJNKを介してIgEへのクラススイッチを制御していることを証明した。IgEプロモーターとGFPによる組み換えベクターによるクラススイッチの定量システムにて、IgEへのクラススイッチ転写活性を調べたところ、DNAの構造修飾などの何らかの機序がIL-4の刺激以外に必要であることを証明した。さらに、ヒトIgE-IgGキメラ蛋白を作成し、IL-4とCD40によるIgEクラススイッチを抑制させた。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Yamada, T., et al.: "Inhibition of IL-4-induced class switch recombination by a human Ig Fcγ -Fcε chimeric protein."J.Biol.Chem.. 278. 32818-32824 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, T., et al.: "CD45 controls interleukin-4-mediated IgE class switch recombination in human B cells through its Function as a Janus kinase phosphatase."J.Biol.Chem.. 277. 28830-28835 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori S., Fujieda, S., et al.: "Long-term effect of submucous turbinectomy in patients with perennial allergic rhinitis."Laryngoscope. 112. 865-869 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 藤枝重治, 他: "鼻粘膜における抗原認識の臓器特異性とIgE抗体産生"治療学. 37. 11-15 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 藤枝重治, 他: "CpG-DNA-抗体療法"アレルギー・免疫. 10. 316-326 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 藤枝重治, 他: "鼻線維芽細胞におけるケモカイン産生と増殖シグナルについて"日鼻誌. 42. 1-7 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 藤枝重治, 他: "アレルギー性鼻炎"最新医学. 308 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, T., Zhu, D., Saxon.A., Zhang, K.: "Inhibition of IL-4-induced class switch recombination by a human Ig Fcγ-Feε chiineric protein."J.Biol.Chem.. 278. 32818-32824 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, T., Zhu, D., Saxon.A., Zhang, K.: "CD45 controls interleukin-4-mediated IgE class switch recombination in human 13 cells through its Function as a Janus kinase phosphatase.J.Biol.Chem., 277:28830-28835, 2002,9."J.Biol.Chem.. 277. 28830-28835 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, S., Fujieda, S., Yamada, T., Kimura, Y., Takahashi, N., Saito, H.: "Long-term effect of submucous turbinectomy in patients with perennial allergic rhinitis."Laryngoscope. 112. 865-869 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, K., Zhang, L., Yamada, T., Vu, M., Lee, A., Saxon, A.: "Efficiency of I epsilon promoter-directed switch recombination in GFP expression -based switch constructs works synergistically with other promoter and/or enhancer elements but is not tightly linked to the strength of transcription."Eur.J.Immunol.. 32. 424-434 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, T., Fujieda, S., Yanagi, S., Yamamura, H., Inatome, R., Yamamoto, H., Igawa, H., Saito, H.: "IL-1 induced chemokine production through the association of Syk with TNF receptor-associated factor-6 in nasal fibroblast lines."J.Immunol.. 167. 283-288 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, T., Fujieda, S., Yanagi, S., Yarnamura, H., Inatome, R., Sunaga, H., Saito, H.: "Protein-tyrosine kinase Syk expressed in human nasal f ibroblasts. and its effect on RANTES production."J.Immunol.. 166. 538-543 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, T., et al.: "Inhibition of IL-4-induced class switch recombination by a human Ig Fcγ-Fcε chimeric protein"J.Biol.Chem.. 278. 32818-32824 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada, T., et al.: "CD45 controls interleukin-4-mediated IgE class switch recombination in human B cells through its Function as a Janus kinase phosphatase"J.Biol.Chem.. 277. 28830-28835 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mori, S., Fujieda, S., et al.: "Long-term effect of submucous turbinectomy in patients with perennial allergic rhinitis"Laryngoscope. 112. 865-869 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 藤枝重治 他: "鼻粘膜における抗原認識の臓器特異性とIgE抗体産生"治療学. 37. 11-15 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 藤枝重治 他: "CpG-DNA-抗体療法"アレルギー・免疫. 10. 316-326 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 藤枝重治 他: "鼻線維芽細胞におけるケモカイン産生と増殖シグナルについて"日鼻誌. 42. 1-7 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 藤枝重治 他: "アレルギー性鼻炎"最新医学. 308 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 藤枝 重治 他: "鼻線維芽細胞におけるケモカイン産生と増殖シグナルについて"日本鼻科学会会誌. 42(1). 1-7 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada T, Fujieda S, et al.: "Protein-tyrosine Syk expressed in human nasal fibroblasts"J.Immunol.. 166. 538-543 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada T, Fujieda S, et al.: "IL-1 induced chemokine producion through the association"J.Immunol.. 167. 283-288 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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