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「薬物性歯肉増殖症の病因の研究」-遺伝子操作マウスを用いて-

研究課題

研究課題/領域番号 13470463
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 歯周治療系歯学
研究機関岡山大学

研究代表者

西村 英紀  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80208222)

研究分担者 前田 博史  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00274001)
明貝 文夫  岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (50263588)
大山 秀樹  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (90280685)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
13,400千円 (直接経費: 13,400千円)
2003年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2002年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
2001年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワード薬物性歯肉増殖症 / ライソゾーム酵素 / カテプシン-L / 遺伝子欠損マウス / 血管新生抑制作用 / vascular endothelial growth factor / 薬物代謝酵素 / 遺伝子多型 / 薬物代謝 / フェニトイン / チトクロームP450 / CYP2C9 / CYP2C19 / Concentration(C) / Dose(D)ratio / Ca拮抗剤 / 抗てんかん薬 / 免疫抑制剤 / カテプシン / 欠損マウス / 表現型 / ニフェジピン / サイクロスポリン / I-cell病
研究概要

薬物性歯肉増殖症は特定薬剤の副作用として発症する歯肉の肥厚性疾患である。申請者らはこれまで、本疾患を惹起する代表的薬剤のうち、フェニトインならびにサイクロスポリンがin vitroで歯肉線維芽細胞のライソゾーム酵素カテプシン-Lの遺伝子発現抑制を介して活性を低下させることを報告した。そこで、もう一つの疾患惹起薬剤である二フェジピンにも同様の効果があるか否かを検討した。その結果二フェジピンもカテプシン-L遺伝子発現を抑制することを見出した。すなわち3種類の薬剤に共通してカテプシン-L活性を低下させる作用があることを確認した。そこでカテプシン-Lの"complete loss of function"に伴うin vivo効果を検討するため、カテプシン-L欠損マウスを用いた検討を行った。その結果、カテプシン-L欠損マウスでは歯肉の肥厚が観察されること、組織学的に肥厚歯肉は結合組織・上皮組織のいずれもが肥厚し上皮脚が結合組織深部に進展していること、すなわちヒトにおける組織像に酷似した病理像を呈することを見出した。
一方、サイクロスポリンには抗血管新生効果があること、歯肉増殖症局所では血管新生が観察されないことが知られている。この抗血管新生作用にc-jun N-terminal kinaseの活性低下を介したvascular endothelial growth factorの産生抑制が関与することを明らかにした。
一方、こうした副作用の発現には原因薬剤が副作用を惹起するに充分な有効血中濃度が維持されることが必須の条件である。この有効血中濃度の維持に関わる薬物代謝酵素には遺伝子多型が存在することが知られている。薬物代謝に関わる酵素をコードする遺伝子のうち特定の遺伝子多型保有者では代謝能が低下すること、すなわち遺伝子多型を調べることが、疾患感受性を考察するうえで有用であることを示した。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Nishimura F., et al.: "Cathepsin-L, a key molecule in the pathogenesis of drug-induced and I-cell disease-mediated gingival overgrowth: a study with cathepsin-L-deficient mice."American Journal of Pathology. 161. 2047-2052 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naruishi K., et al.: "C-jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor, SP600125,blocks interleukin (IL)-6-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) production : cyclosporine A partially mimics this inhibitory effect."Transplantation. 76. 1380-1382 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Soga Y., et al.: "CYP2C polymorphisms, phenytoin metabolism and gingival overgrowth in epileptic subjects."Life Sciences. 74. 827-834 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura F, Naruishi H, Naruishi K, Yamada T, Sasaki J, Peters C, Uchiyama Y, Murayama Y.: "Cathepsin-L, a key molecule in the pathogenesis of drug-induced and I-cell disease-mediated gingival overgrowth : a study with cathepsin-L-deficient mice."American Journal of Pathology. 161. 2047-2052 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naruishi K, Nishimura F, Yamada-Naruishi H, Omori K, Yamaguchi M, Takashiba S.: "C jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor, SP600125, blocks interleukin (IL)-6-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) production : cyclosporine A partially, mimics this inhibitory effect."Transplantation. 76. 1380-1382 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Soga Y, Nishimura F, Ohtsuka Y, Araki H, Iwamoto Y, Naruishi H, Shiomi N, Kobayashi Y, Takashiba S, Shimizu K, Gomita Y, Oka E.: "CYP2C polymorphisms, phenytoin metabolism and gingival overgrowth in epileptic subjects."Life Sciences. 74. 827-834 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Soga Y, et al.: "CYP2C polymorphisms, phenytoin metabolism and gingival overgrowth in epileptic subjects"Life Sciences. 74(7). 827-834 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 西村英紀 他: "カテプシン-L欠損マウスは歯肉増殖症を発症する"日本歯周病学会会誌. 44巻・秋季特別号. 91 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nishimura F et al.: "Cathepsin-L, a key molecule in the pathogenesis of drug-induced and I-cell disease-mediated gingival overgrowth. A study with cathepsin-L deficient mice"American Journal of Pathology. 161(6). 2047-2052 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 山田比左, 西村英紀 他: "カルシウム拮抗剤ニフェジピンは歯肉線維芽細胞のカテプシンL活性を抑制する"日歯保存誌. 44(春期特別号). 96 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada H, Nishimura F et al.: "Ca channel blocker, nifedipine, suppresses cathepsin-L activity in vitro"Journal of Dental Research. 80(special issue). 626 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 西村英紀 他: "フェニトイン服用患者における代謝酵素CYP2C9遺伝子多型および遺伝子多型が血中フェニトイン動態に及ぼす影響に関する研究"日歯保存誌. 44(秋季特別号). 53 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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