| 研究課題/領域番号 |
13470470
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
化学系薬学
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
小林 資正 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (40116033)
|
|---|
| 研究分担者 |
青木 俊二 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (60252699)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
|
| 配分額 *注記 |
13,700千円 (直接経費: 13,700千円)
2002年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2001年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
|
|---|
| キーワード | 海洋生物 / 海綿 / 細胞分化誘導 / 細胞周期制御 / インドネシア / cell cycle |
|---|
| 研究概要 |
がん細胞特異的に作用する副作用の少ない抗がん剤を開発するために、以下の4種のがん細胞を用いた分化誘導物質の探索試験法ならびに細胞周期の制御物質の探索試験法を構築した。1)ヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)を正常血球細胞へ分化させる分化誘導物質の探索。2)マウス神経芽細胞腫(Neuro 2A)を神経様細胞へと分化させる分化誘導物質の探索。3)rasトランスフォーム細胞に対する形態正常化物質の探索。4)細胞周期阻害物質の探索。そして、日本沿岸やインドネシアで採取した約400種の海綿を中心とする海洋生物の抽出エキスから上記の4種の活性試験法を指標にして分画・精製し、新しい抗がん剤のシーズを探索した。その結果、1)インドネシア産海綿から単離・構造決定したNeuro 2A細胞に対する神経突起伸長作用を有するポリケチドlembehyne Aについて、全合成を達成した。さらに、全合成の手法を用いて種々のアナログを合成し、構造と活性の相関を解析した。また、Neuro 2A細胞特異的にサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパクp21の発現上昇を誘導し、細胞周期をG1期で停止させること、アセチルコリンエステラーゼ活性を上昇させ、Neuro 2A細胞を機能的にも分化誘導することを明らかにした。さらに、標的タンパクを探索するために、光親和性基を導入し、放射活性標識したプローブ分子を設計・合成した。2)インドネシア産海綿から単離・同定した海綿由来アルカロイドhymenialdisineが、K562細胞に対して仮足形成、貪食能の上昇を誘起し、細胞周期をG2/M期で停止させ、NBT還元能やアセチルコリンエステラーゼ活性を上昇させてマクロファージ様に分化誘導させること、その標的タンパクの1つがCDK1/cycB複合体であることを明らかにした。3)インドネシア産海綿から単離・同定した海綿由来ピリドアクリジンアルカロイド類が、Neuro 2A細胞に対して神経突起伸長作用を有し、細胞周期をG2/M期で停止させ、アセチルコリンエステラーゼ活性を上昇させることを明らかにした。
|
