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血液脳関門における排出トランスポーターの基質認識特性を考慮したドラッグデザイン

研究課題

研究課題/領域番号 13470495
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医薬分子機能学
研究機関東京大学

研究代表者

杉山 雄一  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)

研究分担者 長野 哲雄  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20111552)
楠原 洋之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00302612)
鈴木 洋史  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
広野 修一  北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
11,000千円 (直接経費: 11,000千円)
2002年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2001年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
キーワードトランスポーター / 有機アニオン / 血液脳関門 / 血液脳脊髄液関門 / 3次元構造活性相関 / MRP / OAT / OATP / 排出ポンプ / Oat3 / Oatp14 / OAT3 / MRP1
研究概要

1.血液脳関門・血液脳脊髄液関門に発現される薬物トランスポーターの検索を行った。その結果、血液脳関門で排出ポンプであるMrplがestradiol 17βglucuronideの汲み出しに関与していることが示唆された。また、Ota3、Oatp3が血液脳関門に発現していること、ならびに脳毛細血管内皮細胞の脳側の細胞膜に局在していることを見いだした。血液脳脊髄液関門においては、Oat3が水溶性有機アニオンの、Oatp3が脂溶性の高い有機アニオンの脳脊髄液中から脈絡叢内への取り込み過程に関与していることを見いだした。これらの有機アニオントランスポーターが、中枢からの医薬品を含む生体外異物を血液中へと排泄し、その脳内濃度を血液中濃度に比較して低く保ち、薬効発現・副作用の発現を抑制しているものと推測される。そのほか、β-lactam系抗生物質の取り込みに別のトランスポーターが関与することも示唆された。更に、脳特異的には発現しているOatp14を見いだした。本トランスポーターは、他のアイソフォーム床となり、有機アニオンの他、甲状腺ホルモン(特にthyroxine(T4))を非常に効率よく輸送することが発現系の解析結果から明らかとなった。甲状腺ホルモンの脳内濃度を制御しているものと推測している。
2.ラットOat3の基質に対して、エネルギー極小配座集団を得、分子動力学による分子の立体配座解析プログラム(CAMDAS)を用いて、重要なエネルギー極小配座集団を自動抽出した。更に薬物分子を官能基特性球により特徴づけを行い、薬物分子間で同一特性球がもっとも重なる重なりを吐き出した。その結果、単一の特性球の重なりを得ることができており、薬物トランスポーターは、非常に幅広い基質認識特性を示すものの、少なくともOat3についてはその基質認識特性は単一のモデルで記述することが可能であることが示された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] H.Kusuhara, et al.: "Expression and Functional Involvement of Organic Anion Transporting Polypeptide Subtype 3 (Slc21a7) in Rat Choroid Plexus"Pharm Res. 20. 720-727 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D.-S.Wang, et al.: "Involvement of Organic Cation Transporter 1 in the Lactic Acidosis Caused by Metformin"Mol Pharmacol. 63. 844-888 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D.-S.Wang, et al.: "Involvement of Organic Cation Transporter 1 in Hepatic and Intestinal Distribution of Metformin"J Pharmacol Exp Ther. 302. 510-515 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Kato, et al.: "Gender Difference in the Urinary Excretion of Organic Anions in Rats"J Pharmacol Exp Ther. 302. 483-489 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Nagata, et al.: "Expression and Functional Characterization of Rat Organic Anion Transporter 3 (rOat3) in the Choroid Plexus"Mol Pharmacol. 68. 982-988 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D.Sugiyama, et al.: "Effect of 17 -Estradiol-D-17 -Glucuronide on the Rat Organic Anion Transporting Polypeptide 2-Mediated Transport Differs Depending on Substrates"Drug Metab Dispo. 30. 220-223 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D.Sugiyama, et al.: "Characterization of the Efflux Transport of 17beta-Estradiol-D-17beta-glucuronide from the Brain across the Blood-Brain Barrier"J Pharmacol Exp Ther. 298. 316-322 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Kusuhara, Y.Sugiyama: "Role of transporters in the tissue-selective distribution and elimination of drugs: transporters in the liver, small intestine, brain and kidney"J. Control. Release. 78(1-3). 43-54 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Kusuhara, et al.: "Expression and functional involvement of organic anion transporting polypeptide subtype 3 (Slc21a7) in rat choroid plexus"Pharm Res. 20. 720-727 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D. S. Wang, et al.: "Involvement of organic cation transporter 1 in the lactic acidosis caused by metformin"Mol Pharmacol. 63. 844-848 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D. S. Wang, et al.: "Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin"J Pharmacol Exp Ther. 302. 510-515 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Kato, et al.: "Gender difference in the urinary excretion of organic anions in rats"J Pharmacol Exp Ther. 302. 483-489 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Kusuhara et al.: "Role of transporters in the tissue-selective distribution and elimination of drugs : transporters in the liver, small intestine, brain and kidney"J. Control. Release. 78. 43-54 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Nagata, et al.: "Expression and functional characterization of rat organic anion transporter 3 (rOat3) in the choroid plexus"Mol Pharmacol. 61. 982-988 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D. Sugiyama, et al.: "Effect of 17 beta-estradiol-D-17 beta-glucuronide on the rat organic anion transporting polypeptide 2-mediated transport differs depending on substrates"Drug Metab Dispos. 30. 220-223 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D. Sugiyama, et al.: "Characterization of the efflux transport of 17beta-estradiol-D-17beta-glucuronide from the brain across the blood-brain barrier"J Pharmacol Exp Ther. 298. 316-322 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kusuhara H, et al.: "Expression and functional involvement of organic anion transporting polypeptide subtype 3 (Slc21a7) in rat choroid plexus"Pharm Res. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Wang DS et al.: "Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302. 510-515 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Wang DS et al.: "Involvement of Organic Cation Transporter 1 in the Lactic Acidosis Caused by Metformin"Mol Pharmacol. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kato Y.et al.: "Gender difference in the urinary excretion of organic anions in rats"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302. 483-489 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Nagata, et al.: "Expression and functional characterization of rat organic anion transporter3(rOat3)in the choroic plexus"Mol.Pharmacol.. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] D.Sugiyama, et al.: "Characterization of the efflux transport of 17beta-estradionl-D-17beta-glucuronide from the brain across the blood-brain barrier"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 298(1). 316-322 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] D.Sugiyama, et al.: "Effect of 17beta-estradiol-D-17beta-glucuronide on the rat organic anion transporting polypeptide 2-mediated transport differs depending on substrates"Drug Metab.Dispos.. 30(2). 220-223 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Kusuhara Y.Sugiyama: "Role of transporters in the tissue-selective distribution and elimination of drugs : transporters in the liver, small intestine, brain and kidney"J.Control.Release. 78(1-3). 43-54 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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