破骨細胞分化因子を標的にした発生工学的手法による骨破壊制御の研究

• 研究課題/領域番号: 13480205
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 保田 尚孝 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90323641)
• 研究分担者: 須藤 カツ子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50126091) ; 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2003年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円); 2002年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円); 2001年度: 6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
• キーワード: 骨破壊 / 破骨細胞 / 破骨細胞分化因子 / 破骨細胞形成抑制因子 / トランスジェニックマウス

研究概要

破骨細胞分化因子RANKLは膜型タンパク質であり,破骨細胞分化においては骨芽細胞と破骨細胞前駆細胞の細胞間接触が必須なことから膜型で機能すると考えられている.一方,可溶型RANKLは活性化T細胞により産生され,炎症性骨破壊に関与するという報告があるが,その機能は不明である.我々は生理的な可溶型RANKLの役割を調べる目的で,可溶型RANKLを過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した.このマウスは破骨細胞形成抑制因子OPG欠損マウスと同様に破骨細胞の増加により重篤な骨粗鬆症を呈した.このことから炎症などにより生体内で可溶型RANKLが過剰に産生されると骨破壊を引き起こすことが示唆された.これらのマウスではRANKLとOPGのバランスがRANKL側に傾くという共通のメカニズムで破骨細胞が増加する.OPG欠損マウスにおいて認められる骨芽細胞と破骨細胞のカップリング現象は,可溶型RANKLトランスジェニックマウスではほとんど見られなかった.その理由は不明であるが,これら2種類のマウスの表現型を詳しく比較することは,カップリング現象のメカニズムの解明やそれにかかわるカップリングファクターの同定につながると考えられる.
一方,骨芽細胞分化に必須の転写因子であるRunx2の欠損マウスには,骨芽細胞が存在せず軟骨はあるが骨は欠損している.このRunx2欠損マウスと可溶型RANKLトランスジェニックマウスとの交配も行った.その結果,Runx2欠損マウスでは骨芽細胞が存在しないためほとんど認められない破骨細胞が交配マウスにおいて増加することが判明した.破骨細胞の分化にはRANKLが必須であり,Runx2により分化する骨芽細胞がRANKLの重要な供給源となることが明らかとなった.一方,交配マウスにおける破骨細胞の分化は可溶型RANKLによりレスキューされたものと考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Enomoto, H. et al.: "Induction of osteoclast differentiation by Runx2 through receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) and osteoprotegerin regulation and partial rescue of osteoclastogenesis in Runx2-/- mice by RANKL transgene"J Biol Chem. 278. 23971-23977 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice."J Immunol. 171. 6173-6177 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist."Proc Natl Acad Sci USA. 100. 5986-5990 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mizuno, A. et al.: "Transgenic mice overexpressing soluble osteoclast differentiation factor (sODF) exhibit severe osteoporosis"J Bone Miner Metab. 20. 337-344 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Saijo, S. et al.: "Suppression of autoimmune arthritis in IL-1-deficient mice in which T cell activation is impaire due to low levels of CD40L and OX40 expression on T cells"Arth Rheum. 46. 533-544 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, resulting in the suppression of allergic cellular and humoral responses"Immunity. 17. 375-387 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yasuda, H. et al.: "Vitamin D, Second Edition, Vitamin D and Osteoclastogenesis"Academic Press(In press). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Enomoto, H. et al.: "Induction of osteoclast differentiation by Runx2 through receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) and osteoprotegerin regulation and partial rescue of osteoclastogenesis in Runx2-/-mice by RANKL transgene"J Biol Chem. 278. 23971-23977 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice."J Immunol,. 171. 6173-6177 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist."Proc Natl Acad Sci USA. 100. 5986-5990 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mizuno, A. et al.: "Transgenic mice overexpressing soluble osteoclast differentiation factor (sODF) exhibit severe osteoporosis"J Bone Miner Metab. 20. 337-344 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saijo, S. et al.: "Suppression of autoimmune arthritis in IL-1-deficient mice in which T cell activation is impaired due to low levels of CD40L and OX40 expression on T cells"Arth Rheum. 46. 533-544 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, resulting in the suppression of allergic cellular and humoral responses"Immunity. 17. 375-387 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yano, K. et al.: "Synovial cells from a patient with rheumatoid arthritis produce osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin : reciprocal regulation of the production by inflammatory cytokine and basic fibroblast growth factor"J Bone Miner Metab. 19. 365-372 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Quinn, J.M.W.et al.: "Transforming growth factor affects osteoclast differentiation via direct and indirect action"J Bone Miner Res. 16. 1787-1794 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Itoh K.et al.: "Bone morphogenetic protein 2 stimulates osteoclast differentiation and survival supported by receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand"Endocrinology. 142. 3656-3662 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasuda, H. et al.: "Vitamin D and Osteoclastogenesis"Vitamin D, Second Edition (Academic Press). (in press). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Enomoto, H. et al.: "Induction of osteoclast differentiation by Runx2 through receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) and osteoprotegerin regulation and partial rescue of osteoclastogenesis in Runx2-/- mice by RANKL transgene"J Biol Chem. 278. 23971-23977 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice."J Immunol. 171. 6173-6177 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S. et al.: "IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist."Proc Natl Acad Sci USA. 100. 5986-5990 (2003)
• [文献書誌] Yasuda, H., et al.: "Vitamin D, Second Edition, Vitamin D and Osteoclastogenesis"Academic Press (In press). (2004)
• [文献書誌] Mizuno, A.: "Transgenic mice overexpressing soluble osteoclast differentiation factor (sODF) exhibit severe osteoporosis"J. Bone Miner. Metab.. 20. 337-344 (2002)
• [文献書誌] Saijo, S.: "Suppression of autoimmune arthritis in IL-1-deficient mice in which T cell activation is impaired due to low levels of CD40L and OX40 expression on T cells"Arth. Rheum.. 46. 533-544 (2002)
• [文献書誌] Nakae, S.: "Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, resulting in the suppression of allergic cellular and humoral responses"Immunity. 17. 375-387 (2002)
• [文献書誌] Yano, K.: "Synovial cells from a patient with rheumatoid arthritis produce osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin : reciprocal regulation of the production by inflammatory cytokine and basic fibroblast growth factor"J Bone Miner. Metab. 19. 365-372 (2001)
• [文献書誌] Quinn, J.M.W.: "Transforming growth factor β affects osteoclast differentiation via direct and indirect actions"J.Bone Miner.Res.. 16. 1787-1794 (2001)
• [文献書誌] Itoh K.: "Bone morphogenetic protein 2 stimulates osteoclast differentiation and survival supported by receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand"Endocrinology. 142. 3656-3662 (2001)
• [文献書誌] Saijo, S.: "Suppression of autoimmune arthritis in IL-1-deficient mice in which T cell activation is impaired due to low levels of CD40L and OX40 expression on T cells"Arth.Rheum.. 46. 533-544 (2002)