| 研究課題/領域番号 |
13480210
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
機能生物化学
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
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| 研究分担者 |
土田 邦博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (30281091)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
15,100千円 (直接経費: 15,100千円)
2002年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
2001年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
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| キーワード | アクチビン / フォリスタチン / FLRG / PDZ蛋白質 / Dok1 / Ser / Thrキナーゼ / Smad / GDF8 / アクチビン受容体 / PDZドメイン / エンドサイトーシス / アポトーシス / Dok-1 / クロストーク |
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| 研究概要 |
本課題では、我々が最近見いだしたアクチビン受容体の細胞内ドメインと会合するPDZ蛋白質ARIP(Activin-Receptor-Interacting Protein)分子群及び新規アクチビン結合蛋白質であるFLRGによるアクチビンのシグナル伝達制御系の分子機構を明らかにすることを目的とした。
(1)ARIP2はそのN末側に1個のPDZドメインを有し、これを介してアクチビンII型受容体と結合する。他方、C末側のロイシンジッパー様ドメインと介してエンドサイトーシス制御因子RalBP1と結合する。ARIP2はアクチビン刺激によるCa依存的なII型受容体のエンドサイトーシスを促進する。また、ARIP2には多くのスプライシングバリアントが存在し、ロイシンジッパー様ドメインを欠く分子種ARIPzipはアクチビンII型受容体の細胞膜へのターゲッティングに関与する。
(2)B細胞のアクチビンによるアポトーシス誘導にDok-1(rasGAP結合蛋白質)が必須であることをジーントラップ法により明らかにした。Dok-1はSmad3、4のヘテロ二量体形成及びSmad3の核移行を促進する。こうした結果は、膜直下のDok-1上でSer/Thrキナーゼ系とTyrキナーゼ系とがクロストークしていることを示す。
(3)オーファン受容体として報告していたALK7がアクチビンBのI型受容体であることを明らかにし、膵島β細胞の分化での役割を推測した。
(4)フォリスタチン(アクチビン結合蛋白質)と類似したドメイン構造を有するFLRGを単離し、それがアクチビンの新規阻害分子であることを明らかにした。FLRGはBMP、GDF8、GDF11の作用も強く阻害した。
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