| 研究課題/領域番号 |
13480256
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
根岸 学 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
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| 研究分担者 |
加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 助手 (50303847)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2003年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2002年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
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| キーワード | 神経突起 / Rho / Rnd / Plexin / Elmo / アクチン / マイクロチュブル / 神経回路 / Rnd1 / RhoG / 軸索ガイダンス / Rnd2 / Rapostlin / 分枝化 / F-アクチン / 微小管 / Rac / NGF / Rhoキナーゼ / PC12細胞 / PI3キナーゼ |
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| 研究概要 |
神経回路は、特異な細胞極性を持つ神経細胞が神経突起をのばし、互いの接着により形成した複雑なネットワーク構造である。この神経回路網形成に低分子G蛋白質、Rhoファミリーが細胞骨格の制御による神経突起形成に深く関与しており、Rhoファミリーの中で、Rhoは神経突起退縮を、RacとCdc42は神経突起伸長を制御していることが知られている。しかし、それ以外のRhoファミリーの神経機能はほとんど不明であった。そこで、我々はRhoG、Rndサブファミリーの情報伝達機構を分子レベルで解析した。
PC12細胞はNGFによりRasを活性化し、神経突起を伸長することが知られている。我々はRhoGがNGF-Rasの下流でRacとCdc42を活性化することにより、神経突起を伸長することを見いだした。さらに、RhoGによるRacの活性化機構を解明するため、RhoGに結合する分子を酵母のTwo-hybrid法でスクリーニングし、ElmoがRhoGの特異的なエフェクターであり、RhoGはElmoに結合し、Elmo/Dock180を介してRacを活性化し、神経突起伸長を引き起こすことを見いだした。
Rnd1は中枢神経系に特異的に発現するRhoファミリーである。その神経機能を明らかにするため、Rnd1に結合する分子を酵母のtwo-hybrid法でスクリーニングし、Rnd1が神経軸索ガイダンス分子、Sema4Dの受容体、Plexin-B1の細胞内領域に結合することを見いだした。Rnd1はPlexin-B1へのPDZ-RhoGEFの結合を促進し、Rhoを活性化することにより細胞体退縮作用を引き起こし、Sema4Dの軸索ガイダンス作用に深く関わることが示唆された。一方、Rnd2に結合する分子を酵母のtwo-hybrid法でスクリーニングし、Rnd2に特異的に結合する新規のエフェクターをクローニングし、Rapostlinと命名した。RapostlinはN末端のFCHドメインを含む領域でマイクロチューブルと結合し、C末端のSH3領域でCdc42のエフェクタでありアクチン重合を促進するN-WASPと結合し、二つの異なる細胞骨格分子をつなぐ役割をたした。この作用により、Rnd2が結合したRapostlinは神経細胞の樹状突起の分枝化を促進し、この神経細胞の形態変化の調節を介して神経回路形成に深く関わることが分かった。
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