| 研究課題/領域番号 |
13557028
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
衛生学
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
藤田 博美 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60142931)
|
|---|
| 研究分担者 |
五十嵐 和彦 広島大学, 医学部, 教授 (00250738)
柴原 茂樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70206142)
佐藤 治男 (株)佐藤薬学研究所, 所長(研究職)
小川 和宏 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30344659)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
|
| 配分額 *注記 |
14,000千円 (直接経費: 14,000千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2002年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
2001年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円)
|
|---|
| キーワード | 金属ポルフィリン / ヘムオキシゲナーゼ / Bach1 / Nrf2 / 発現調節 / 細胞分化 / 造血細胞 / ヘム / NO供与体 / ポルフィリン / ヘムオキシゲナーゼ-1 / 転写因子 / 低酸素応答 / 金属 / 白血病発症 / NFE2 / 造血細胞分化 |
|---|
| 研究概要 |
本課題では、第一にポルフィリン系薬剤の毒性発現に繋がる可能性もある、高騰生物で初めて見つけられた鉄プロトポルフィリンによる制御を受ける転写調整因子Bach1の機能調節機構の解析を行い、本因子は調節性ヘムの増加によりDNA結合活性が低下し、シスエレメント(MAREs)がオープンになること、そのことによって正常な細胞分化が引き起こされることを示した。例えば近年各地で汚染が問題になっているトリクロロエチレンの白血病発症のメカニズムは不明であったが、調節性ヘムの減少がBach1を介して正常な細胞分化を阻害した可能性が高い。また、細胞分化の阻害がBach1を経由すること、結果的にグロビン遺伝子の発現が阻害されることを赤血球系細胞を用いて明らかにした。造血細胞分化の阻害はしばしば前白血病状態である骨髄異形成症候群でも認められる。このことは機能薬剤の開発で金属ポルフィリンの解析が重要であることを示している。
更にヘムにより誘導されるヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)の発現調節機構についてはBach1が、in vivoでHO-1の発現を抑制していることを証明した。更に転写抑制因子であるBach1と、転写活性化因子であるNrf2による拮抗的なHO-1の転写調節機構の存在も示した。これは、異物や活性酸素など種々のストレスによるNrf2を介するHO-1の誘導と、ヘムによるBach1を介するHO-1の誘導との接点を明らかにしたものであり、ポルフィリン系薬剤の作用点の有力候補の1つと考えられる。
この他、腫瘍細胞にはポルフィリン化合物が蓄積することや、ヘム分解酵素HO-1と腫瘍増殖との関連が既に示されているため、種々の金属ポルフィリン化合物によるHO-1の誘導能をヒト由来の腫瘍細胞を用いて検討した。その結果、強い誘導能を持つヘム以外の化合物をいくつか見い出し、Bach1の関与の可能性を解析している。
|
