| 研究課題/領域番号 |
13557043
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
内科学一般
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
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| 研究分担者 |
古田 享史 (古田 敦史) 岐阜大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (40173538)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2002年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2001年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
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| キーワード | 炎症 / NF-kB / プロスタグランジン / IKK / NAK / NAP1 / アポトーシス / TNF-α / NF-KB |
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| 研究概要 |
NF-kBは様々な炎症性サイトカインにより活性化される転写因子で、炎症性病態に中心的な役割を果たしている。NF-kBは通常細胞質内でをの阻害タンパク質であるIkBと複合体を形成して不活性型で存在しているが、サイトカイン刺激に反応してIKKが活性化すると、IkBがリン酸化を受けて分解が誘導されNF-kBが核内に移行して機能すると考えられている。本研究ではNF-kB活性化経路を明らかにし、これら制御因子を阻害する新規抗炎症剤を開発する目的で行った。IKKを上流から活性化するNAKをバイトとして酵母two-hybrid法を行ったところ、NAKに結合する新たな因子NAP1を同定した。NAP1はNAKを活性化する機能を持ち、RNAi法を用いた実験からNAPはNAKを活性化することでTNF-α刺激によるアポトーシスに対して阻害効果を持つことが明らかとなった。さらにNAKあるいはIKKを標的とした新規阻害化合物を合成した。IKKが天然型PGAにより試験管内で阻害されることを利用して、PGA誘導体を多種類化学合成してIKKおよびNAKに対する阻害効果を測定した。IKKに対してはPGA1の15位の水酸基を脱水した15d-PGA1が非常に強い阻害効果を持ち、NAKに対してはIKKとは異なり15-dPGJ2のエステル体やモノエノン体も効果を示し、7-PGA1やent-7PGA1が強い阻害効果を示した。今後合成した化合物のRI標識体を用いてシード化合物の体内動態を調べるとともに、個体レベルでの炎症モデルを用いた解析を行う予定である。
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