骨髄由来の平滑筋前駆細胞の同定とその分化制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 13557061
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70167609)
• 研究分担者: 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80345214) ; 鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 11,600千円 (直接経費: 11,600千円); 2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2001年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 新生内膜 / 動脈硬化 / 生体幹細胞 / 骨髄 / 血管平滑筋 / Lac Z / 成体幹細胞 / 新生内膜I / 欠陥平滑筋 / LacZ

研究概要

血管病病変を構成する細胞の起源について特に、血液中の骨髄由来前駆細胞が血管病変形成に関与するかどうかを(a)移植後動脈硬化モデル、(b)血管形成術モデル、(c)粥状動脈硬化病変、(d)異なる血管傷害モデル、(e)一個の造血幹細胞を用いた骨髄置換マウス、(f)Parabiosisモデルを用いて検討した。その結果、多くの血管狭窄病変に骨髄由来細胞の関与が認められた。ある臓器のリモデリングは局所実質細胞の増殖と細胞死によると従来考えられてきた。ところが、体内には骨髄をはじめとしていろいろな臓器に幹細胞が存在し、遠隔臓器の損傷を感知して、動員、分化、増殖して、修復に関与していることが明らかになりつつある。血管に関しても、免疫学的、機械的、液性(サイトカインや酸化脂質)傷害が血管に加わると骨髄などから未分化細胞が動員され、平滑筋ないし内皮細胞に分化しうると考えられる。そして、その修復反応が過剰になると病変形成にも関与すると考えられる。また血液中の前駆細胞が強度傷害後の血管の修復と病変形成に関わる現象が再確認された。前駆細胞としてはいろいろな細胞分画が混在している可能性が高いが、造血幹細胞からの形質転換分化現象は少ないようである。各種病態における前駆細胞の動態とその制御機構を現在研究している。以上より、骨髄などを起源とする血管前駆細胞が血管リモデリングに関与することが明らかとなり、現在、血管前駆細胞の性状、動員や分化の機序を解明し、その機能制御による血管病の新しい治療法を開発している。

研究成果

• [文献書誌] Sata M, Sugawara S, Yoshizumi M, Ouchi Y, Hirata Y, Nagai R: "Acute and chronic smooth muscle ell apoptosis after mechanical vascular injury can occur independently of the fas-death pathway."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1733-1737 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y 他: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene."Circ Res. 90. 657-663 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y 他: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis."Nat Med. 29. 403-409 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki E, Nishimatsu H, Satonaka H, Walsh K, Goto A, Omata M, Fujita T, Nagai R, Hiiata Y: "Angiotensin II induces myocyte enhances factor 2- and calcineurin/ nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes."Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shindo T, Manabe I, Maemura K, Sata M, Hirata Y, Kadowaki T, Nagai R, etc.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling."Nat Med. 8. 856-863 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Abe M, Sata M, Nishimatsu H, Nagata D, Suzuki E, Terauchi Y, Kadowaki T, Matsuo H, Hirata Y, Nagai R: "Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sata M, Tanaha K, Ishizaha N, Hirata Y, Nagai R: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascuhir injury."Arterioscler Thromb Vase Biol. 23. 1548-1552 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tnaka K, Hirata Y 他: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Clrc Res. 93. 783-790 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Satonaka H, Hirata Y 他: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Niu P, Hirata Y 他: "Protective Effects of Endogenous Adrenomedullin on Cardiac Hypertrophy, Fibrosis, and Renal Damage."Circulation. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sata M, Sugiura S, Yoshlzumi M, Ouchi Y, Hirata Y, Nagal R: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosls after mechanical vascular injury can occur independently of the fas-death pathway."Arterioscier Thromb Vasc Biol. 21. 1733-1737 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y, Shindo T, Kurihara H, Kakoki M, Nagata D, Hayakawa H, Satonaka H, Sata M, Tojo A, Suzuki E, Kangawa K, Matsuo H, Kitamura T, Nagai R: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene."Circ Res. 90. 657-663 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sata M, Saiura A, Kunisato A, Tojo A, Okada S, Tokuhisa T, Hirai H, Mauuchi M, Hirata Y, Nagai R: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis."Nat Med. 8. 403-409 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki E, Nishimatsu H, Satonaka H, Walsh K, Goto A, Omata M, Fujita T, Nagai R, Hirata Y: "Anglotensin II Induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes."Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shindo T, Manabe I, Fukushima Y, Tobe K, Aizawa K, Miyamoto S.Kawai-Kowase K, Moriyama N, Imai Y, Kawakami H, Nishimatsu H, Ishikawa T, Suzuki T, Morita H, Maemura K, Sota M, Hirata Y, Komukai M, Kagechika H, Kadowaki T, Kuraboyashi M, Nagai R: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling."Nat Med. 8. 856-863 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Abe M, Sata M, Nishimatsu H, Nagata D, Suzuki E, Terauchi Y, Kadowaki T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H, Hirata Y, Nagai R: "Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia.."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sata M, Tanaka K, Ishizaka N, Hirata Y, Nagai R: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."arterioscler Thromb Vasc Biol. 23. 1548-1552 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tnaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R: "Diverse contribution of bone morrow cells to neointimd hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satonaka H, Suzuki E, Nishimatsu H, Takeda R, Goto A, Fujita T, Nagai R, Hirata Y: "Calcineurin promote the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytestes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (In press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Niu P.Shindo T, Iwata H, limuro S, Tckeda N, Zhang Y, Ebihara A, Suematsu Y, Kangawa K, Hirata Y, Nagai R: "Protective Effects of Endogenous Adrenomedullin on Cardiac Hypertrophy, Fibrosis, and Renal Damage."Circulation. (In press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satonaka H, Hirata Y 他: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (in press). (2004)
• [文献書誌] Tanaka K, Hirata Y 他: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)
• [文献書誌] Sata, M, Hirata, Y 他: "A bsence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."Arterioscier.Thromb.Vasc.Biol. 23. 1548-0552 (2003)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y 他: "Endothelial responses of the aorta from adrenomedullin transgenic mice and knockout mice."Hypertens Res. 26 Suppl. S79-S84 (2003)
• [文献書誌] Abe M, Hirata Y 他: "Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
• [文献書誌] Fukino K, Hirata Y 他: "Genetic background influences therapeutic effectiveness of VEGF."Biochem Biophys Res Commun. 310. 143-147 (2003)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y. et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med.. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Suzuki E, Hirata Y. et al.: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes"Circ.Res.. 90. 1004-1011 (2002)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y. et al.: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene"Circ.Res.. 90. 657-663 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, Hirata Y. et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Med.. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y. et al.: "Mouse genetic evidence that tranilast reduces smooth muscle cell hyperplasia via a p21(WAF1)-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc. Biol.. 22. 1305-1309 (2002)
• [文献書誌] Suzuki N, Hirata Y. et al.: "Orthogonality of calcium concentration and ability of 4,5-diaminofluorescein (DAF-2) to detect NO"J.Biol.Chem.. 277. 47-49 (2002)
• [文献書誌] Nagata D, Hirata Y, et al.: "Transcriptional activation of the cyclin D1 gene is mediated by multiple cis elements including SP1 sites and a cyclic AMP responsive element in vascular endothelial cells"J Biol Chem. 276. 662-669 (2001)
• [文献書誌] Wang Y, Hirata Y, et al.: "Crucial Role of Type 1, but Not Type 3, Inositol 1, 4, 5-Trisphosphate(IP3)Receptors in IP3-Induced Ca2+ Release, Capacitative Ca2+ Entry, and Proliferation of A7r5 Vascular Smooth Muscle Cells"Circ Res. 88. 202-209 (2001)
• [文献書誌] Kojima H, Hirata Y, et al.: "Bioimaging of nitric oxide with fluorescent indicators based on rhodamine chromophore"Anal Chem. 73. 1967-1973 (2001)
• [文献書誌] Saiura A, Hirata Y, et al.: "Circulating smooth muscle progenitor cells contribute to atherosclerosis"Nature Med. 7. 382-383 (2001)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y, et al.: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosis after mechanical vascular injury can occur independently of the fas-death pahtway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1733-1737 (2001)
• [文献書誌] Saiura A, Hirata Y, et al.: "Tranilast inhibits transplant-associated coronary arteriosclerosis in a murine model of cardiac transplantation"Eur J Pharmacol. 433. 163-168 (2001)