肝細胞増殖因子の難治性循環器疾患治療への応用:分子機構解明と各種疾患治療の可能性の探索

• 研究課題/領域番号: 13557065
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教員(客員教授) (40291439)
• 研究分担者: 秦地 睦夫 住友製薬(株)総合研究所, 主任研究員 ; 松本 邦夫 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90201780) ; 泰地 睦夫 住友製薬(株), 総合研究所, 主任研究員
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 11,300千円 (直接経費: 11,300千円); 2003年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2002年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2001年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
• キーワード: HGF / 虚血性心疾患 / 血管内皮細胞 / 脳梗塞 / 遺伝子治療 / 閉塞性動脈硬化症 / 血管新生 / 細胞死 / NOGA / 血球形成 / アフリカツメガエル / 内皮機能 / 動脈硬化 / プロスタグランディン / 遺伝子治療学 / ビュルガー病

研究概要

1)HGFの血管内皮細胞に対する分子機構の検討
本研究において、HGFの血管内皮細胞増殖作用のみならず細胞死抑制作用が示された。高血糖刺激によって誘導される細胞死に対して、HGF添加がcaspase3の活性化を抑制し、またbcl-xLあるいはbcl-2の発現上昇に伴う細胞死抑制効果が示唆された。
2)虚血性疾患へのHGFの治療への応用
末梢性血管疾患に対するHGF遺伝子治療臨床研究を実施し、安全性に大きな問題はなかった。またある程度の改善度を認め、今後二重盲検法による厳密な効果判定が必要であると考えられた。さらに虚血性心疾患に対する応用としてブタ虚血心モデルを用いたpre-clinical studyをNOGAシステムを用いて検討したところ、HGFの遺伝子導入による血流量増加・虚血部位の減少が確認された。
3)脳梗塞へのHGFの治療への応用
スナネズミの一過性両側総頚動脈閉塞モデルにおいてHGF遺伝子投与が脳虚血による神経細胞死の抑制が認められ、またrat脳血流低灌流モデルにおいてはHGF遺伝子投与により、コントロールに比し有意に脳血流が改善し、病理学的にも血管が豊富になっていることが確認された。さらに、ラットの中大脳動脈永久閉塞モデルでは、HGF遺伝子を前投与していた群では脳梗塞のサイズが有意に小さく、高次機能の改善を示唆する結果が得られており、脳血管障害に対するHGFの応用の可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nakagami H et al.: "Anti-apopototic action of hepatocyte growth factor through mitogen-atcivate protein kinase on human aortic endothelial cells."Journal of Hypertention. 18. 1411-1420 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakagami H et al.: "Phosphorylation of p38 Mitogen - Activated Protein Kinase Downstream of Bax-Caspase-3 Pathway Leads to Cell Death induced by High D-Glucose In Human."Diabetes. 50. 1472-1481 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Taniyama Y et al.: "Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbithindlimb ischemia models : preclinical study for treatment of perpheral arterial disease."Gene Therapy. 8. 181-189 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Taniyama Y et al.: "Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat diabetic hind limb ischemia model : molecular mechanisms of delayed angiogenesis in diabetes."Circulation. Nov 6 104(19). 2344-2350 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Taniyama Y et al.: "Angiogenesis and antifibrotic action by hepatocyte growth factor in cardiomyopathy."Hypertension. Jul;401. 47-53 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakabayashi M et al.: "HGF/NK4 inhibited VEGF-induced angiogenesis in in vitro cultured endothelial cells and in vivo rabbit model."Diabetologia. 46. 115-123 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morishita R et al.: "Gene Therapy and Regulation"VSP. (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakagami H. et al.: "Anti-apopototic action of hepatocyte growth factor through mitogen-activate protein kinase on human aortic endothelial cells."Journal of Hypertention. 18. 1411-1420 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakagami H. et al.: "Phosphorylation of p38 Mitogen -Activated Protein Kinase Downstream of Bax-Caspase-3 Pathway Leads to Cell Death induced by High D-Glucose in Human."Diabetes. 50. 1472-1481 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Taniyama Y. et al.: "Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbithindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of perpheral arterial disease."Gene Therapy. 8. 181-189 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Taniyama Y. et al.: "Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat diabetic hind limb ischemia model: molecular mechanisms of delayed angiogenesis in diabetes."Circulation. Nov. 6 104(19). 2344-2350 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Taniyama Y. et al.: "Angiogenesis and antifibrotic action by hepatocyte growth factor in cardiomyopathy."Hypertension. July ; 40, 1. 47-53 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakabayashi M. et al.: "HGF/NK4 inhibited VEGF-induced angiogenesis in invitro cultured endothelial cells and in vivo rabbit model."Diabetologia. Vol46. 115-123 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koibuchi N et al.: "Essential role of HGF (hepatocyte growth factor) in blood formation in Xenopus"Blood. (In press). (2004)
• [文献書誌] Shimamura M et al.: "Novel therapeutic strategy to treat brain ischemia : overexpression of hepatocyte growth factor gene reduced ischemic injury"Circulation. 18(1). 424-31 (2004)
• [文献書誌] Shimamura M et al.: "HVJ-envelope vector for gene transfer into central nervous system"Biochemical Biophysics Research Communications. 300. 464-471 (2003)
• [文献書誌] Komai N., Ohishi M., Morishita R., Moriguchi A., Kaibe M., Matsumoto K., Rakugi H., Higaki J., Ogihara T: "Serum hepatocyte growth factor concentration is correlated with the forearm vasodilator response in hypertensive patients"American Journal of Hypertension. 15. 499-506 (2002)
• [文献書誌] Morishita R., Aoki M., Yo Y., Ogihara T.: "Hepatocyte growth factor as "cardiovascular hormone" : role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease"Endocrine Journal. 49. 273-284 (2002)
• [文献書誌] Morishita R., Aoki M., Hashiya N., Yamasaki K., Makino H., Wakayama K., Azuma J., Ogihara T.: "Hepatocyte growth factor (HGF) angiogenic gene therapy : promises for cardiovascular diseases"Gene Therapy & Regulation. 1. 343-506 (2002)
• [文献書誌] Matsumoto K., Morishita R., Tomita N., Moriguchi A., Yamasaki K., Aoki M., Matasumoto K., Nakamura T., Higaki J., Ogihara T.: "Impaired endothelial dysfunction in diabetes mellitus rats was restored by oral administration of prostaglandin I_2 analogue, accompanied by increase in vascular hepatocyte growth factor"Journal of Endocrinology. 175. 217-223 (2002)
• [文献書誌] Morishita R.: "Gene Therapy in cardiovascular medicine : recent advances and perspectives"Drugs of Today. (in press).
• [文献書誌] Matsumoto K., Morishita R., Tomita N., Moriguchi A., Komai N., Aoki M., Matasumoto K., Nakamura T., Higaki J., Ogihara T.: "Improvement of endothelial dysfunction by angiotensin II blockade, accompanied by induction of vascular hepatocyte growth factor system in diabetic spontaneously hypertensive rats"Heart & Vessels. (in press).
• [文献書誌] Taniyama Y, Morishita R, Aoki M, Nakagami H, Yamamoto K, Yamazaki K, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Ogihara T.: "Therapeutic anglogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hind limb ische models : preclinical study for treatment of peripheral arterial disease"Gene Therapy. 8. 181-189 (2001)
• [文献書誌] Yamamoto K, Morishita R, Hayashi S, Matsushita H, Nakagami H, Moriguchi A, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Ogihara T.: "Contribution of Bcl-2. but not Bcl-xL and Bax, to anti-apoptotic actions of hepatocyte growth factor in hypoxic conditioned human endothellal cells"Hypertension. 37. 1341-1348 (2001)
• [文献書誌] Hayashi K, Morishita R, Nakagami H, Yoshimura S, Hara A, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Ogihara T, Sakai N.: "Gene therapy for preventing neuronal death using hepatocyte growth factor : in vivo gene transfer of HGF to subarachnoid space prevents delayed neuronal death in gerbll hippocampal CA1 neurons"Gene Therapy. 8. 1167-1173 (2001)
• [文献書誌] Morishita R, Sakaki M, Yamamoto K, Iguchi S, Aoki M, Yamasaki K, Matsumoto K, Nakamura T, Lawn R, Ogihara T, Kaneda Y.: "Impairment of collateral formation in Lp(a) transgenic mice : therapeutic anglogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene"Circulation. (in press).
• [文献書誌] Matsumoto K, Morishita R, Moriguchi A, Tomita N, Aoki M, Sakonjo H, Matsumoto K, Nakamura T, Higaki J, Ogihara T.: "Inhibition of neointima by ACE inhibitor in porcine coronary artery balloon injury model."Hypertention. 37. 270-274 (2001)
• [文献書誌] Nakagami H, Morishita R, Yamamoto K, Taniyama Y, Aoki M, Matsumoto K, Nakamura T, Kaneda Y, Horiuchi M, Ogihara T.: "Mitogenic and anti-apoptotic actions of HGF through ERK, STAT3 and Akt in endothelial cells."Hypertension. 37. 581-586 (2001)
• [文献書誌] Morishita R, Aoki M, Kaneda Y, Ogihara T.: "Pharmacology & Therapeutics"Alan C.Sartorelli, William C.Bowman, David R.Sibley, Michael J.Curtis. 247 (2001)