| 研究課題/領域番号 |
13557091
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
堀川 幸男 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (10323370)
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| 研究分担者 |
武田 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (40270855)
正 公枝 群馬大学, 生体調節研究所, 教務員 (40201561)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
11,800千円 (直接経費: 11,800千円)
2003年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2002年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2001年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
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| キーワード | カルパイン10 / 2型糖尿病 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / カルパイン3 / 疾患感受性多型 |
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| 研究概要 |
2型糖尿病のような多遺伝子疾患は複数の遺伝子さらには環境因子が絡まりあって病気の発症に関係している。世界で最初に同定された2型糖尿病感受性遺伝子カルパイン10は第15番染色体上のNIDDM3効果が付加されることにより発症リスクが増強する。我々はこのNIDDM3遺伝子座にカルパイン3があることに注目し解析を始めた。
そこで膵β細胞および骨格筋でカルパイン10(ヒト2番染色体)とカルパイン3(ヒト15番染色体)を各々特異的に発現するトランスジェニックマウスを作成した。先ず膵β細胞、骨格筋特異的にカルパイン10を過剰発現させたマウスを作成した。カルパイン10ノックアウトマウスに関してはシカゴ大学と共同で作成した。一方、カルパイン3欠損マウスは別グループによって既に作成されており、種々の生理学的検討を加えたが、糖尿病関連の有意なデータは得られなかった。
膵β細胞特異的にカルパイン10を過剰発現させたマウスは、体重の有意な増加と生理学的検討の結果、糖負荷時の初期インスリン分泌低下がヒト同様に確認された。さらにこのマウスの単離膵島を用いて、既知のMODY遺伝子を含む糖尿病関連分子の網羅的リアルタイムPCRを施行したところGlut2の発現量の有意な変化などHNF遺伝子カスケードとのクロストークを見い出した。またカルパイン10ノックアウトマウスの作成にも成功しており、これの単離膵島を用いて脂質誘導のアポトーシスにおけるRyR2を介したカルパイン10の役割を明らかにした。また内因性カルパイン阻害蛋白であるカルパスタチン過剰発現マウスも作成し、カルパインが末梢で骨格筋量の制御に関係していることを明らかにした。
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