| 研究課題/領域番号 |
13557100
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
外科学一般
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
嶌原 康行 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30196498)
|
|---|
| 研究分担者 |
河田 則文 大阪市立大学, 医学研究科, 講師 (30271191)
山岡 義生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90089102)
山本 成尚 京都大学, 医学研究科, 助手 (30253298)
寺嶋 宏明 京都大学, 医学研究科, 講師 (40314215)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
|
| 配分額 *注記 |
13,500千円 (直接経費: 13,500千円)
2002年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
2001年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
|
|---|
| キーワード | 肝微小循環 / 星細胞 / 類洞 / 生体顕微鏡 / ROCK / Rho kinase阻害剤 / 肝線維化 / エンドトキシン / 肝不全 / 肝障害 / 虚血再潅流障害 |
|---|
| 研究概要 |
星細胞の活性化が収縮能・弛緩能と深く関わっている事を基に、肝微小循環(類洞血行)の調節を通じて、肝細胞機能へ影響を調べた。抗酸化剤NAC(N-acetyl-L-cisteine)が強力な星細胞活性抑制作用を持つことを、ラットTAA-induced肝硬変と胆管結紮の二つの肝線維化モデルにおいて明らかにした。星細胞活性化制御効果をもつROCK/Rho kinase inhibitorであるY27632の効果を検討した。急性侵襲モデルとして、ラットで肝虚血再潅流障害モデルを確立し、生体顕微鏡を用いた肝微小循環の観察を基にY27632の効果を検討した。虚血により、中心静脈径の狭小化、類洞径の狭小化、類洞潅流率の低下、類洞白血球stickingの増加、中心静脈における白血球膠着の増加が見られ、いわゆる肝微小循環が障害されたが、Y27632はこれらの変化を抑制し、肝微小循環を改善した。エンドトキシン肝不全モデルでもY27632の同様の効果を確認した。Y27632の白血球の類洞膠着防止機序を調べたが、白血球表面の接着分子Mac1の発現は抑制しないことより細胞骨格ファイバーの機能の変化によると考えられた。
なお、慢性肝障害モデルとしてTAA肝硬変を作成したが、生体顕微鏡での微小循環の観察は肝表面の凹凸の為限界があり、定量的計測は成功しなかった。
NAC同様に強力な抗酸化作用を持つ生理活性物質・チオレドキシンの肝障害防止効果を検討した。チオレドキシン強発現Transgenic mouseでは、肝線維化が抑えられた。また、チオアセトアミドによる急性肝炎モデルでは、同マウスの生存率はWild typeに比べ有意に良好であることが判明した。チオレドキシンはNAC同様に臨床肝切除術後の肝機能低下を防止し、また術後肝不全対策として利用可能であることが示唆された。
|
