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幹細胞・腫瘍細胞へのVHL遺伝子導入による神経分化誘導と導入細胞を用いた神経再生

研究課題

研究課題/領域番号 13557120
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 脳神経外科学
研究機関横浜市立大学

研究代表者

菅野 洋  横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (40244496)

研究分担者 山本 勇夫  横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30158266)
長嶋 洋治  横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (10217995)
山田 人志  横浜市立大学, 医学部附属病院, 助教授 (70240033)
矢尾 正祐  横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (00260787)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワード神経再生 / 神経幹細胞 / 神経芽腫細胞 / VHL遺伝子 / パーキンソン病 / von Hippel-Lindau病 / 神経芽細胞腫 / 脳梗塞
研究概要

神経幹細胞や骨髄細胞などの中枢神経系内への移植によって、神経機能を回復させ、神経難病を治療しようとする神経再生医療の研究が注目されている。これまで、本研究チームにおいては、神経幹細胞、骨髄幹細胞、皮膚幹細胞などの体性幹細胞をリプログラミングすることによって、一定方向(神経細胞へ)に分化を誘導する可能性について検討を行ってきた。その結果、腫瘍抑制遺伝子の一種であるvon Hippel-Lindau腫瘍抑制遺伝子(VHL遺伝子)を導入することによって、神経幹細胞を特異的に神経細胞へ分化誘導しうることを見出した。また、神経系腫瘍細胞や他の体性幹細胞にVHL遺伝子を導入することで、同様に神経分化が誘導できるか検討したところ、神経芽腫細胞にVHL遺伝子を導入することによって神経細胞(ニューロン)への分化誘導が可能であった。この神経分化は、神経芽腫細胞を形態的にニューロン様にvaricosityを持った神経突起を有する細胞へ分化誘導させられるだけでなく、神経特異的マーカーであるNeurofilament、Neuropeptide Yなどの陽性が確認できた。この神経分化はVHL遺伝子のアンチセンスで完全に抑制され、変異型のVHL遺伝子導入でも抑制された。また、Neuropeptide Yの神経分泌もELISA法で確認できた。神経としても電気生理学的機能に関しても、パッチクランプ法で高位のNa-K電流を確認できた。さらにこの細胞をパーキンソンモデルラットの脳内へ移植を試みると、神経症状の改善を認めた。神経幹細胞に関しては、パーキンソン病モデルラットの脳内へVHL遺伝子をアデノウイルスベクターで導入し、脳内で高率に生着し、高率に神経細胞(ニューロン)へ分化していることが確認できた。コントロールとして、無処理の神経幹細胞を移植しても、症状の改善は得られなかっただけでなく、移植内で大部分は神経膠細胞(グリア)へ分化していた。VHL遺伝子を導入することで神経幹細胞がどうして神経細胞へ分化するか、そのメカニズムに関しては、10,000種類の遺伝子発現をマイクロアレイ法で網羅的に解析した。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (27件)

  • [文献書誌] 菅野 洋: "神経幹細胞と転写因子"CLINICAL NEUROSCIENCE. 20(1). 49-52 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murata H: "Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein transforms human neuroblastoma cells into neuron-like cells"Cancer Research. 62(23). 7004-7011 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanno H: "Meningioma showing VHL gene inactivation in a patient with von Hippel-Lindan disease"Neurology. 60. 1197-1199 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada H: "Transfer of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene to neuronal progenitor cells in treatment for Parkinson's disease."Annals of Neurology. 54(3). 352-359 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murakami K: "Lavendustin A enhances axon elongation in VHL gene-transfected neural stem cells"NeuroReport. 15(4). 611-614 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 菅野 洋: "ホストシークエンス時代における脳腫瘍の研究と治療"九州大学出版会. 561 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murata H, Tajima N, Nagashima Y, Yao M, Baba M, Goto M, Kawamoto S, Yamamoto I, Okuda K, Kanno H.: "Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein transforms human neuroblastoma cells into functional neuron-like cells."Cancer Research. 62(23). 7004-7011 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada H, Dezawa M, Shimazu S, Baba M, Sawada H, Kuroiwa Y, Yamamoto I, Kanno H: "Transfer of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene to neuronal progenitor cells in treatment for Parkinson's disease."Annals of Neurology. 54(3). 352-359 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murakami K, Kanno H, Yamamoto I, Saito T: "Lavendustin A enhances axon elongation in VHL-gene transferred neural l stem cells."NeuroReport. 15(4). 611-614 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 菅野 洋: "神経幹細胞と転写因子"CLINICAL NEUROSCIENCE. 20(1). 49-52 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Murata H: "Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein transforms human neuroblastoma cells into neuron-like cells"Cancer Research. 62(23). 7004-7011 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kanno H: "Meningioma showing VHL gene inactivation in a patient with von Hippel-Lindau disease"Neurology. 60. 1197-1199 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada H: "Transfer of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene to neuronal progenitor cells in treatment for Parkinson's disease"Annals of Neurology. 54(3). 352-359 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Murakami K: "Lavendustin A enhances axon elongation in VHL gene-transfected neural stem cells"NeuroReport. (発行予定). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野 洋: "ホストシークエンス時代における脳腫瘍の研究と治療"九州大学出版会. 561 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野 洋, 村田英俊, 林明宗, ほか3名: "弧発性および家族性血管芽腫の遺伝子診断とそれに基く治療法の選択"Neuro-Oncology. 11(2). 79-82 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 田村和朗, 内野真也, 菅野洋, ほか7名: "家族性腫瘍に対する治療法の選択"家族性腫瘍. 2(1). 6-15 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野 洋: "神経幹細胞と転写因子"CLINICAL NEUROSCIENCE. 20(1). 49-52 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Murata H, Tajima N, Kanno H, ほか7名: "Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein transforms human neuroblastoma cells into functional neuron-like cells"Cancer Research. 62(23). 7004-7011 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kanno H, Yamamoto I, ほか2名: "Meningioma showing VHL gene inactivation in a patient with von Hippel-Lindau disease"Neurology. (発行予定). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野洋, 村田英俊, 後藤昌之, ほか: "ポストシークエンス時代における脳腫瘍の研究と治療"九州大学出版会. 561 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野洋, 鈴木伸一, 村田英俊ほか: "下垂体腺腫におけるvon Hippel-Lindau腫瘍抑制遺伝子産物の発現"日本内分泌学会雑誌. 77(2). 103-105 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野洋, 権藤学司, 村田英俊ほか: "脊髄血管芽腫の外科治療と遺伝子診断"脊髄外科. 15(3). 207-212 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Inamura Y, Nishio Y, Kanno H. et al.: "Crush and imprint cytology of subependymoma"Acta Cytol. 45(4). 636-640 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Chang CC, Kanno H, Yamamoto I, et al.: "Cere brovascular reactivity to acetogolaniide in alert patients with cerebral in farction"Nacl Med Commun. 22(10). 1119-1122 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Baba M, Hirai S, Yao M, et al.: "Tumor suppressor protein VHL is induced at high cell densitg and mediates contact inhibition of cell growth"Oncogene. 20. 2727-2736 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 菅野洋: "神経幹細胞と転写因子"CLINICAL NEUROSCIENCE. 20(1). 49-52 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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