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生体材料評価系としてのストレスシグナル伝達系の開発と応用

研究課題

研究課題/領域番号 13557150
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 機能系基礎歯科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

武田 弘資  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10313230)

研究分担者 一條 秀憲  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
13,300千円 (直接経費: 13,300千円)
2002年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2001年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
キーワードストレス / シグナル伝達 / MAPキナーゼ / 生体材料
研究概要

本研究は、炎症性サイトカインや様々な物理化学的ストレス刺激によって活性化され、細胞の生と死の制御に非常に重要なシグナルを伝達しているストレスシグナル伝達系に注目し、生体材料適合性・安全性の新たな評価系としてこの伝達系の活性化を指標とすることにより、医用生体材料の生体適合性・安全性の迅速かつ高感度な判定方法を全く新しい観点から構築することを目的とした。まず、ストレス感受性キナーゼであるJNKならびにp38の活性化を鋭敏に検出する系を確立し、さらにそれらの制御分子であるASK1が酸化ストレスによるJNK, p38の正常な活性化に必須であることを明らかにした。続いて、ASK1の活性化を鋭敏にモニターできる抗体の作製ならびにその評価を行った。我々はASK1のキナーゼ領域に存在する845番目のスレオニン残基のリン酸化がASK1の活性化に必須であることを見いだし、その部位のリン酸化状態を認識する抗体を作製した。この抗体は、これまでのin vitroキナーゼ解析によるキナーゼ活性評価法を上回る感度でASK1の活性化を認識しうることが確認された。この抗体を用いた生化学的な解析とASK1ノックアウトマウスのさらなる解析により、ASK1は酸化ストレスのみならず、小胞体ストレスによるアポトーシスの誘導にも必須の分子であることが明らかとなった。これらのことから、ASK1-MAPキナーゼ系は、予想以上の様々なストレスに対する反応性を規定する重要なシグナル伝達系であり、その活性化を捉えることが本研究の目指す生体材料評価系として非常に有用であることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] Tobiume, K, et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO reports. 2. 222-228 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Geleziunas, R, et al.: "HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sawada, Y. et al.: "Rap1 is involved in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J. Cell Sci.. 114. 1221-1227 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanagisawa, M. et al.: "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7"Genes Cells. 6. 1091-1099 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Morita, K. et al.: "Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5 (PP5) in response to oxidative stress"EMBO J.. 20. 6028-6036 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishitoh, H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mc1-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuura, H. et al.: "Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxid. Redox Signal. 4. 415-425 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda, K., Ichijo, H: "Neuronal p38 MAPK signalling : an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system"Genes Cells. 7. 1099-1111 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tobiume, K. et al.: "Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 by the stress-induced activating phosphorylation of pre-formed oligomer"J. Cell. Physiol.. 191. 1091-1099 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tobiume, K. et al.,: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO reports. 2. 222-228 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Geleziunas, R. et al.,: "HIV-1 nef inhibits ASK 1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sawada, Y. et al.,: "Rapl is involved in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP Mnase"J. Cell Sci.. 114. 1221-1227 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanagisawa, M., et al.,: "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7"Genes Cells. 6. 1091-1099 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Morita, K. et al.,: "Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5(PP5) in response to oxidative stress"EMBO J.. 20. 6028-6036 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishitoh, H. et al.,: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoshita, S. etal.,: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.,. 277. 43730-43734 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuura, H. etal.,: "Phbsphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway: a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.,. 277. 40703-40709 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1- mediated signal transduction in oxidative stress- and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxid. Redox Signal.. 4. 415-425 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda, K. et al.: "Neuronal p38 MAPK.signalling: an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system"Genes Cells. 7. 1099-1111 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tobiume, K. et al.: "Activation of apoptosis signal regulating kinase 1 by the stress4nduced activating phosphorylation of pre-formed oligomcr"J. Cell. Physiol.. 191. 95-104 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat.Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidativc stress-and endolasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice."Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nishitoh, H. et al.: "ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats"Genes Dev.. 16. 1345-1355 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuura, H. et al.: "Phoshorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda, K. et al.: "Neuronal p38 MAPK signalling : an emerging regulator of cell fate and function in the nervous system"Genes Cells. 7. 1099-1111 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 4. 705-710 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Geleziunas, R. et al.: "HIV-1 ncf inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sawada, Y. et al.: "Rap1 is involvcd in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J. Cell Sci. 114. 1221-1227 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tobiume, K. et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO repotrs. 2. 222-228 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yanagisawa, M. et al.: "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7"Genes Cells. 6. 1091-1099 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. (in press). (2002)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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