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歯槽骨の炎症性骨破壊を阻止する画期的骨吸収抑制薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 13557151
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 機能系基礎歯科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

青木 和広  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (40272603)

研究分担者 山田 幸子  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (10014078)
東 みゆき  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90255654)
高橋 真理子  東京医科歯科大学, 歯学部, 教務職員 (90334440)
脇 能広  (株)伊藤ハム, ヘルスサイエンス事業部医薬品グループ, 副主任研究員
野中 希一  (株)エルクコーポレーション, ウイメンズヘルスケアー事業開発部, チームリーダー
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
2002年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2001年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
キーワード腫瘍壊死因子(TNF) / 接触ポイント / 薬物開発 / RANKL / RANK / 破骨細胞形成 / 炎症 / 骨量低下 / 構造生物学 / TNF / 破骨細胞形成抑制 / 環状ペプチド / CIAモデル / 炎症抑制 / 骨吸収抑制
研究概要

TNFα/TNF受容体の相互関係において機能的に最も重要な接触ポイントの立体構造に似せてわずか9つのアミノ酸でできた環状ペプチドW9は、TNFαの作用をブロックする(Nature Biotechnology, 15, 1266-1270, 1997)。我々はすでにW9が低カルシウム食飼育によるマウスの骨密度減少を完全に抑制し、低カルシウム食飼育による破骨細胞数の上昇もブロックすることを報告した(課題番号12641802)。今回我々は、生体分子間相互作用解析装置を用いてTNFと破骨細胞分化促進因子であるRANKLの双方ともW9にほぼ同様な親和性を持ってバインドすることを明らかにした。このことから、W9はTNFのアンタゴニストとしてだけでなく、RANKLのアンタゴニストとして働き、炎症性の骨吸収に対しても有力な抑制剤になる可能性が示唆された。そこで、非常に強い炎症と骨破壊が引き起こされるマウス関節炎(CIA)モデルを用いてW9の炎症性骨吸収に対する効果を検討した。W9は2回目のコラーゲンの感作から浸透圧ポンプで皮下投与すると、3週間の投薬により関節炎スコアーを有意に下げ、関節周囲の骨吸収さらにパンヌス形成をブロックした。また、歯周病の病原細菌であるP.g菌を頭蓋骨に打ち込む歯周病の炎症性骨吸収のモデルにおいて、W9はこの炎症性骨吸収を抑制し、炎症性細胞浸潤を抑制した。W9をデザインしたTNF受容体上のリガンド接触ポイント(ドメイン3番目の最初のループ)は炎症にも骨吸収にも双方に抑制効果を発揮する新しい形の薬剤開発を生み出す可能性がある。今回の研究成果により、リウマチ性関節炎や歯周病における炎症性骨破壊に対する抑制薬開発にとって画期的なアプローチを提言することができた。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2003 2002 2001 2000

すべて 雑誌論文 (10件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Clodronate Stimulates Bone Formation as well as Inhibits Bone Resorption and Increases Bone Mineral Density in Rats Fed a Low-Calcium Diet.2003

    • 著者名/発表者名
      D.Horie, M.Takahashi, K.Aoki, K.Ohya
    • 雑誌名

      Journal of Medical and Dental Science 50

      ページ: 121-132

    • NAID

      110000076026

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Clodronate Stimulates Bone Formation as well as Inhibits Bone Resorption and Increases Bone Mineral Density in Rats Fed a Low-Calcium Diet.2003

    • 著者名/発表者名
      D.Horie, M.Takahashi, K.Aoki, K.Ohya
    • 雑誌名

      Journal of Medical and Dental Science. 50

      ページ: 121-132

    • NAID

      110000076026

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel therapeutic vaccine approach targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related disorders.2002

    • 著者名/発表者名
      T.Juji, M.Hertz, K.Aoki, D.Horie, K.Ohya, A.Gautam, S.Mouritsen, H.Oda, K.Nakamura
    • 雑誌名

      J.Bone Miner. Metab 20(5)

      ページ: 266-268

    • NAID

      10014443031

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 口腔領域における骨吸収への薬物治療.2002

    • 著者名/発表者名
      青木和広, 大谷啓一
    • 雑誌名

      Clinical Calcium(医薬ジャーナル社) 12(7)

      ページ: 997-1003

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel therapeutic vaccine approach targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related2002

    • 著者名/発表者名
      T.Juji, M.Hertz, K.Aoki, D.Horie, K.Ohya, A, Gautam, S.Mouritsen, H.Oda, K.Nakamura
    • 雑誌名

      J.Bone Miner.Metab. 20(5)

      ページ: 266-268

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The drug treatment of bone resorption in the oral area.2002

    • 著者名/発表者名
      K.Aoki, K.Ohya
    • 雑誌名

      Clinical Calcium. 12(7)

      ページ: 997-1003

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of neurectomy and tenotomy on the bone mineral density and strength of tibiae.2001

    • 著者名/発表者名
      H.Nakamura, S.Morita, Y.Kumei, K.Aoki, H.Shimokawa, K.Ohya, K.Shimokawa
    • 雑誌名

      Acta Astronautica 49(3-10)

      ページ: 179-190

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 骨形成・骨吸収の最近のトピックスII(須田立雄編)□TNF-αのペプチドアンタゴニストによる破骨細胞形成抑制作用□.2001

    • 著者名/発表者名
      青木和広
    • 雑誌名

      The Bone(メデイカルレヴュー社) 15(4)

      ページ: 357-362

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of neurectomy and tenotomy on the bone mineral density and strength of tibiae.2001

    • 著者名/発表者名
      H.Nakamura, S.Morita, Y.Kumei, K.Aoki, H.Shimokawa, K.Ohya, K.Shimokawa
    • 雑誌名

      Acta Astronautica. 49(3-10)

      ページ: 179-190

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Topics of bone formation and bone resorption (Edited by Tatsuo Suda) The inhibitory effects of TNF-α peptide antagonist on osteoclatognesis.2001

    • 著者名/発表者名
      K.Aoki
    • 雑誌名

      The Bone. 15(4)

      ページ: 357-362

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] Methods of inhibiting osteoclastogenesis2000

    • 発明者名
      M.I. Greene, R. Murali, K. Aoki, W.C. Horne, R. Baron
    • 権利者名
      Yale University
    • 出願年月日
      2000
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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