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核内受容体機能制御分子の創製とその臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 13557208
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 医薬分子機能学
研究機関東京大学

研究代表者

影近 弘之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (20177348)

研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
13,300千円 (直接経費: 13,300千円)
2003年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2002年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2001年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
キーワード核内受容体 / レチノイド / バイオアイソスター / トロポロン / フロキサン / カルボラン / シナジスト / 抗肥満・抗糖尿病 / RAR / RXR / 転写因子 / 白血病 / アポトーシス / アンタゴニスト / 細胞分化 / 抗糖尿病 / 抗肥満 / PPAR / 分化誘導 / 抗糖尿病〓
研究概要

核内受容体はリガンド依存的に多くの重要な生理作用を厳密に制御している。本研究では細胞分化・増殖の特異的調節因子として知られるレチノイドの受容体RARおよびRXRにそれぞれ特異的親和性をもつ分子の創製を行った。
筆者らが見いだしたAm80をリード化合物とし、コンピュータ支援によるリガンド探索を行った結果、Am80の安息香酸をトロポロン、ベンゾフロキサンに代替した化合物にそれぞれレチノイドアゴニストおよびアンタゴニスト活性を見いだした。これらはカルボキシル基を持たないレチノイドであり、体内動態や臓器分布に特異性を発揮すると考えられる。また、Am80の疎水性領域にホウ素クラスター(カルボラン)を導入した化合物を合成したところ、高いRAR親和性を有する化合物を得た。カルボランは高いホウ素含有率をもつことから、RARを標的とした癌の中性子療法への応用も期待できる。
一方、RXRについては、本研究者が報告したRXRアゴニストであるジフェニルアミン誘導体の構造展開を行った結果、ピリミジンカルボン酸誘導体PA024に強いアゴニスト活性(レチノイドシナジスト活性)を見出した。また、RXRアンタゴニスト活性を有するジアゼピン誘導体HX531を見いだした。今までに知られているRXRアンタゴニストはRXRホモダイマー選択的アンタゴニストであるので、RXR-RARヘテロダイマーを抑制する初めてのRXRアンタゴニストである。更に、より受容体選択性の高いRXRアンタゴニストPA452へと展開した。PA452はレチノイドの作用には影響を与えず、レチノイドとRXRアゴニストの併用によるレチノイドシナジスト活性を選択的に抑制した。RXRは様々な核内受容体とヘテロダイマーを形成することから、RXRアンタゴニストの各種ヘテロダイマーに対する活性を検討したところ、HX531はPPAR-RXRヘテロダイマーのアンタゴニストとしても機能し、肥満モデルマウスに対して、抗糖尿病、抗肥満効果を示すことがわかった。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (25件)

  • [文献書誌] Ebisawa, M.: "Novel Retinoidal Tropolone Derivatives. Bioisosteric Relationship of Tropolone Ring with Benzoic Acid Moiety in Retinoid Structure"Chem.Pharm.Bull.. 49. 501-503 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kagechika, H.: "Novel Synthetic Retinoids and Separation of the Pleiotropic Retinoidal Activities"Curr.Med.Chem.. 9. 591-608 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, B.: "Novel Retinoid X Receptor Antagonists : Specific Inhibition of Retinoid Synersism in RXR-RAR Heterodimer Actions"J.Med.Cher.. 45. 3327-3330 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamakoshi, Y.: "Determination of Endogenous Levels of Retinoic Acid Isomers in Type II Diabetes Mellitus Patients. Possible Correlation with HbA 1c Values"Biol.Pharm.Bull.. 25. 1268-1271 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y.: "Utility of Boron Clusters for Drug Design. Relation Between Estrogen Receptor Binding Affinity and Hydrophobicity of Phenols Bearing Various Types of Carboranyl Groups"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 4089-4092 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ebisawa, M.; Ohta, K.; Kawachi, E.; Fukasawa, H.; Hashimoto, Y.; Kagechika, H.: "Novel Retinoidal Tropolone Derivatives. Bloisosteric Relationship of Tropolone Ring with Benzoic Acid Moiety in Retinoid Structure."Chem. Pharm. Bull.. 49. 501-503 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kagechika, H.: "Novel Synthetic Retinoids and Separation of the Pleiotropic Retinoidal Activities"Curr Med. Chem.. 9. 591-608 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, B.; Ohta, K.; Kawachi, E.; Fukasawa, H.; Hashimoto, Y.; Kagechika, H.: "Novel Retinoid X Receptor Antagonists: Specific Inhibition of Retinoid Synersism in RXR-RAR Heterodimer Actions."J. Med. Chem. 45. 3327-3330 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamakoshi, Y.; Fukasawa, H.; Yamauchi, T.; Waki H.; Kadowaki, T.; Shudo, K.; Kagechika, H.: "Determination of Endogenous Levels of Retinoic Acid Isomers in Type II Diabetes Meilitus Patients. Possible Correlation with HbA1c Values"Biol. Pharm. Bull.. 25. 1268-1271 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y.; Yamamoto, K.; Kagechika, H.: "Utility of Boron Clusters for Drug Design. Relation Between Estrogen Receptor Binding Affinity and Hydrophobicity of Phenols Bearing Various Types of Carboranyl Groups"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 13. 4089-4092 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Haga: "A retinoic acid receptor-selective agonist causes jaw deformity in the Japanese flounder, Paralichthys olivaceus"Aquaculture. 221. 381-392 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] M.Iwata: "Retinoic Acids Exert Direct Effects on T Cells to Suppress TH1 Development and Enhance Th2 Development via Retinoic Acid Receptors"Int.Immunology. 15・8. 1017-1025 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] M.Suida: "Cyclooxygenase Inhibitors Derived from Thalidomide"Chem.Pharm.Bull.. 51・9. 1098-1102 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Endo: "Utility of Boron Clusters for Drug Design. Relation Between Estrogen Receptor Binding Affinity and Hydrophobicity of Phenols Bearing Various Types of Carboranyl Groups"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・22. 4089-4092 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Emi Ohashi: "Effect of natural and synthetic retinoids on the proliferation and differentiation of three canine melanoma cell lines"J.Vet.Med.Sci.. 64・2. 169-172 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Bitoku Takahashi: "Novel Retinoid X Receptor Antagonists : Specific Inhibition of Retinoid Synersism in RXR-RAR Heterodimer Actions"J.Med.Chem.. 45・16. 3327-3330 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takayuki Shindo: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8・8. 856-863 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yuko Yamakoshi: "Determination of Endogenous Levels of Retinoic Acid Isomers in Type II Diabetes Mellitus Patients. Possible Correlation with HbAlc Values"Biol.Pharm.Bull.. 25・10. 1268-1271 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Naoki Miyagawa: "Effect of Synthetic Retinoid, TAC-101, on Experimental Autoimmune Diseases"Pharmacology. 67・1. 21-31 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Seiichi Ishida: "Clinically Potential Subclasses of Retinoid Synergists Revealed by Gene Expression Profiling"Molecular Cancer Therapeutics. 2. 49-58 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Mayumi Sato: "Synergistic Potentiation of Thiazolidinedione-Induced ST13 Dreadipodyte Pifferentiation by RAR Synergists"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 280. 646-651 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Masayuki Ebisawa: "Novel Retinoidal Tropolone Derivaties.Bioisosteric Rotation-ship of Tropolone Ring with Benzoic Aeid Moiety in Retinoid Structure"Chem. Pharm. Bnll.. 49・4. 501-503 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Structure-Activity Study of Retinoid Agonists Bearing Substituted Dicarba-closo-olodecaborane"Bioorg.Med.Cheem.Lett.. 11・10. 1307-1311 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Toshimasa Yamauchi: "The fat-derived hormona adiporectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity"Nature Medicine. 7・8. 941-946 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Toshimasa Yamauchi: "Inhibition of RXR and PPAR ameliorates diet-Induced obesity and type 2 diabetes"J.Clin.Invest.. 108・7. 1001-1013 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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