| 研究課題/領域番号 |
13557223
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
高濱 和夫 熊本大学, 薬学部, 教授 (80150548)
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| 研究分担者 |
後藤 武 久光製薬株式会社, 中央研究所, 室長
高宗 和史 熊本大学, 理学部, 助教授 (20206882)
白崎 哲哉 熊本大学, 薬学部, 助教授 (30264047)
福島 秀尚 久光製薬株式会社, 中央研究所, 研究員
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2002年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 非麻薬性鎮咳薬 / G蛋白質共役内向き整流性K^+チャネル / 5-HT_<1A>受容体 / GABA_B受容体 / δ-アンタゴニスト / 縫線核ニューロン / パッチクランプ法 / 傍気管神経節ニューロン / 鎮咳薬 / ブラジキニン / デキストロメトルファン / 内向き整流性K+チャネル / δ受容体アンタゴニスト / 脳単一神経 |
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| 研究概要 |
我々は、これまでに非麻薬性鎮咳薬が、5-HT_<1A>受容体活性化による電流(I_<5-HT>)を抑制し、この抑制作用はG蛋白質に共役した内向き整流性K^+チャネル(GIRK)の抑制によることを明らかにした。これらとは別に、難治性咳刺激物質ブラジキン(BK)が傍気管-気管支神経節(PTG)ニューロンを強く興奮させることなどを明らかにした。
そこで、GIRK活性化電流の抑制作用と鎮咳作用との関連をさらに追究し、かつPTGニューロンにおけるアセチルコリンの作用に対するBKの作用を同じくパッチクランプ法を用いて調べた。【実験成績】1.急性単離したラット縫線核ニューロンにおいて、検討した7種の非麻薬性中枢性鎮咳薬はすべてI_<5-HT>を抑制し、その作用はGIRKの抑制によることが示唆された。2.鎮咳作用をもつδ-アンタゴニスト、ナルトリベン(Nal)ナルトリンドール(Na)も同様な作用を示した。3.GABA_B受容体アゴニストのバクロフェンはG_<I/O>蛋白質を介するGIRK電流(I_<Bac>)を惹起した。4.鎮咳薬デキストロメトルファン(DM)、クロペラスチン(Clo)および鎮咳活性をもつδ-アンタゴニストのナルトリベン(Nal)はI_<bac>を濃度依存的に抑制した。IC_<50>値は、それぞれ8.23×10^<-6>M、1.36×10^<-6>M、4.36×10^<-5>Mであった。その抑制作用の機序は、GTP-γSの細胞内環流実験の成績から、GIRKの抑制によることが示唆された。5.DM、CloおよびNalはI_<5-HT>、I_<Bac>およびGIRKに共役しているα_2受容体のノルエピネフリンによる活性化電流I_<NE>をそれぞれほぼ同じ濃度で抑制した。6.PTGニューロンにおいて、BKは、Achのムスカリン様反応に対しては相加的な影響を与えたが、ニコチン様反応に対しては増強効果を示した。
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