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ミトコンドリアATP感受性K^+チャネルによる心筋細胞死抑制のメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 13670044
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生理学一般
研究機関千葉大学

研究代表者

佐藤 俊明  千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60244159)

研究分担者 中谷 晴昭  千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60113594)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワードATP感受性K^+チャネル / ミトコンドリア / カルシウム / プレコンディショニング / Kir6.2 / Kir6.1 / ノックアウトマウス / アポトーシス
研究概要

ミトコンドリアATP感受性K^+(mitoK_<ATP>)チャネルによる虚血心筋保護のメカニズムをミトコンドリアCa^<2+>過負荷軽減とアポトーシス抑制の両面から検討し,以下の実験結果を得た。
(1)単離したラット心室筋細胞にCa^<2+>感受性蛍光色素であるrhod-2-AMと膜電位感受性色素であるJC-1をそれぞれloadingし,ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度と膜電位を測定した。心筋細胞にouabainを作用させると,ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度は増加した。MitoK_<ATP>チャネル開口薬であるdiazoxide存在下にouabainを作用させた場合,ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度の増加が有意に抑制された。このdiazoxideの効果はmitoK_<ATP>チャネル遮断薬である5-hydroxydecanoate(5-HD)により完全に消失した。一方,ouabain存在下にdiazoxideを作用させるとミトコンドリア内膜電位が脱分極し,JC-1の蛍光強度は投与前の89%まで有意に減少した。この変化は5-HDにより消失した。
(2)MitoK_<ATP>チャネル開口薬であるニコランジルとミノキシジルを使って同様の実験を行なったところ,ニコランジル,ミノキシジルともにouabainによるミトコンドリアCa^<2+>過負荷を軽減した。
(3)細胞膜ATP感受性K^+チャネルの構成サブユニットであるKir6.2のノックアウトマウスでは,プレコンディショニングによる心筋保護効果が消失することを明らかにした。しかしながら,Kir6.2またはKir6.1ノックアウトマウスともにmitoK_<ATP>チャネル機能は保持されており,diazoxideはミトコンドリアCa^<2+>過負荷を軽減した。
(4)H_2O_2により惹起された心筋細胞アポトーシスがdiazoxideの前投与にて抑制された。このdiazoxideの効果は5-HDにより消失した。
以上より,mitoK_<ATP>チャネルが活性化されるとミトコンドリア内膜電位が脱分極し,ミトコンドリア内へのCa^<2+>流入が抑制されて心筋保護作用を発揮することが示唆された。また,mitoK_<ATP>チャネルがアポトーシス抑制のtriggerとして機能することが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Ishida H: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circulation Research. 89. 856-858 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yulong L: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3' -kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea-pig hearts"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33. 2047-2053 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki M: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circulation Research. 88. 570-577 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miki T: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nature Medicine. 8. 466-472 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki M: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"Journal of Clinical Investigation. 109. 509-516 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki M: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 佐藤俊明: "糖尿病治療薬と心機能"医学書院. 184 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIDA H, HIROTA Y, GENKA C, HAKAZAWA H, NAKAYA H, SATO T.: "OPENING OF MITOCHONDRIAL K_<ATP> CHANNELS ATTENUATES THE OUABAIN-INDUCED CALCIUM OVERLOAD IN MITOCHONDRIA"CIRC RES. 89. 856-858 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] LI Y., SATO T.: "(2001) DUAL SIGNALING VIA PROTEIN KINASE C AND PHOSPHATIDYLINOSITOL 3' -KINASE/AKT CONTRIBUTES TO BRADYKININ B2 RECEPTOR-INDUCED CARDIOPROTECTION IN GUINEA-PIG HEARTS"J MOL CELL CARDIOL. 33. 2047-2053 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] SUZUKI M, LI RA, MIKI T, UEMURA H, SAKAMOTO N, OHMOTO-SEKINE Y, TAMAGAWA M, OGURA T, SEINO S, MARBAN E, NAKAYA H.: "FUNCTIONAL ROLES OF CARDIAC AND VASCULAR ATP-SENSITIVE POTASSIUM CHANNELS CLARIFIED BY KIR6.2-KNOCKOUT MICE"CIRC RES. 88. 570-577 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] MIKI T, SUZUKI M, SHIBASAKI T, UEMURA H, SATO T, YAMAGUCHI K, KOSEKI H, IWANAGA T, NAKAYA H, SEINO S.: "MOUSE MODEL OF PRINZMETAL ANGINA BY DISRUPTION OF THE INWARD RECTIFIER KIR6.1"NAT MED. 8. 466-472 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] SUZUKI M, SASAKI N, MIKI T, SAKAMOTO N. OHMOTO-SEKINE Y, TAMAGAHA M, SEINO S, MARBAN E, NAKAYA H.: "ROLE OF SARCOLEMMAL K_<ATP> CHANNELS IN CARDIOPROTECTION AGAINST ISCHEMIA/REPERFUSION INJURY IN MICE"J CLIN INVEST. 109. 509-516 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] SUZUKI M, SAITO T, SATO T. TAMAGAWA M, MIKI T, SEINO S, NAKAYA H.: "CARDIOPROTECTIVE EFFECT OF DIAZOXIDE IS MEDIATED BY ACTIVATION OF SARCOLEMMAL BUT NOT MITOCHONDRIAL ATP-SENSITIVE K^+ CHANNELS IN MICE"CIRCULATION. 107. 682-685 (2003)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishida H: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circulation Research. 89. 856-858 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yulong L: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3' -kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea-pig hearts"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33. 2047-2053 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circulation Research. 88. 570-577 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Miki T: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nature Medicine. 8. 466-472 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"Journal of Clinical Investigation. 109. 509-516 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 佐藤俊明: "糖尿病治療薬と心機能"医学書院. 184 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ishida H, et al.: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circulation Research. 89. 856-858 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yulong L, et al.: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea-pig hearts"Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 33. 2047-2053 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M, et al.: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"Journal of Clinical Investigation. 109. 509-516 (2002)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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