常染色体優性遺伝を呈する知的障害患者の病因遺伝子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 13670158
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所
• 研究代表者: 若松 延昭 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)
• 研究分担者: 山田 憲一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 研究員 (30291173) ; 山田 裕一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 室長 (70191343)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 常染色体優性遺伝 / 染色体転座 / 知的障害 / ZFHX1B / SIP1 / 巨大結腸症 / 第2染色体 / 発達障害 / 常染色体優勢遺伝 / ヒルシュスプルング病 / てんかん / 神経呈 / 脳発達障害

研究概要

染色体転座を伴い、出生時より著明な脳発達障害が見られる2症例の病因遺伝子の同定を目的として本研究を行った。対象となった症例は、(1)染色体2q22と13q22の間で相互転座があり、重度な知的障害、運動発達遅滞、てんかん、巨大結腸症、特徴的な顔貌が見られる症例(症例1)と、(2)染色体6q16と12p12の間で相互転座があり、重度な精神運動発達遅滞と咽頭喉頭部に形態異常の見られる症例である(症例2)。両症例ともに転座部位に局在する遺伝子が病因遺伝子と考えられたので、初めにRP11-BACクローンを用いたFISH法で染色体上の転座部位を限定した。症例1では、2q22に転座とともに約5Mbの染色体欠失が見られ、欠失部位に局在する遺伝子が病因遺伝子と考えられた。その中の遺伝子で、発生・分化に関与すると考えられるZFHX1B遺伝子(Smad-interacting Protein 1:SIP1をコードする)に注目し、同じ症状を呈し染色体に異常のない症例の同遺伝子を解析した結果、複数の症例からナンセンスあるいはフレームシフト変異を認め、ZFHX1B遺伝子が本症の病因遺伝子であることがはじめて明らかになった(Nature Genet,2001)。その後、巨大結腸症のない重度の知的障害の症例や知的障害が軽度の症例からも同遺伝子の変異が同定され、SIP1欠損症の多様な臨床像が明らかになった(Am J Hum Genet,2001;Neurology,2002)。一方、症例2では6q16のDKFZp564B0769遺伝子の上流約9kbで転座が生じていたが、転座に伴う明らかな染色体の欠失は見られなかった。片方の第12番の染色体に関しては、転座断点部位を1Mb以下に限定しているが、その近傍のゲノム構造がまだ完全には解明されていないので、断点部の同定には至っていない。

研究成果

• [文献書誌] 東 雄二郎, 若松 延昭: "総説:zfhx1ファミリーとその欠損症"日本生化学会雑誌. 75. 27-36 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoneda M, Fujita T, Yamada Y, et al.(計13名): "Late infantile Hirschsprung disease-mental retardation syndrome with a 3-bp deletion in ZFHX1B"Neurology. 59. 1637-1640 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 若松 延昭, 長屋 昌宏: "ヒルシュスプルング症侯群"ゲノム医学. 2. 41-46 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamada K^*, Yamada Y^*, Nomura N, et al.(計16名): "Nonsense and frameshift mutations in ZFHX1B, encoding Smad-interacting protein 1, cause a complex developmental disorder with a great variety of clinical features"Am J Hum Genet. 69. 1178-1185 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamada Y, Miura K, Kumagai T, et al.(計12名): "Molecular analysis of Japanese patients with Rett syndrome : Identification of five novel mutations and genotype-phenotype correlation"Hum Mutat. 18. 253(online#443) (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wakamatsu N, Yamada Y, Yamada K, et al.(計13名): "Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease"Nature Genet. 27. 369-370 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoneda M, Fujita T, Yamada Y, Yamada K, Fujii A, Inagaki T, Nakagawa H, Shimada A, Kishikawa M, Nagaya M, Azuma T, Kuriyama M, Wakamatsu N: "Late infantile Hirschsprung disease-mental retardation syndrome with a 3-bp deletion in ZFHX1B"Neurology. 59(10). 1637-1640 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagaya M, Kato J, Niimi N, Tanaka S, Wakamatsu N.: "Clinical features of a form of Hirschsprung's disease caused by a novel genetic abnormality"J Pediatr Surg 2002. 37(8). 1117-1122 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamada K, Yamada Y, Nomura N, Miura K, Wakako R, Hayakawa C, Matsumoto A, Kumagai T, Yoshimura I, Miyazaki S, Kato K, Sonta S, Ono H, Yamanaka T, Nagaya M, Wakamatsu N: "Nonsense and frameshift mutations in ZFHX1B, encoding Smad-interacting protein 1 , cause a complex developmental disorder with a great variety of clinical features"Am J Hum Genet. 69(6). 1178-1185 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamada Y, Miura K, Kumagai T, Hayakawa C, Miyazaki S, Matsumoto A, Kurosawa K, Nomura N, Taniguchi H, Sonta S, Yamanaka T, Wakamatsu N: "Molecular analysis of Japanese patients with Rett syndrome : Identification of five novel mutations and genotype-phenotype correlation"Hum Mutat. 18(3). 253(Online#443) (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wakamatsu N, Yamada Y, Yamada K, Ono T, Nomura N, Taniguchi H, Kitoh H, Mutoh N, Yamanaka T, Mushiake K, Kato K, Sonta S, Nagaya M: "Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1 , cause a form of Hirschsprung disease"Nature Genet. 27(4). 369-370 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 東 雄二郎, 若松 延昭: "総説:zfhx1ファミリーとその欠損症"日本生化学会雑誌. 75(1). 27-36 (2003)
• [文献書誌] Yoneda M, Fujita T, Yamada Y et al. (計13名): "Late infantile Hirschsprung disease-mental retardation syndrome with a 3-bp deletion in ZFHX1B"Neurology. 59(10). 1637-1640 (2002)
• [文献書誌] 若松 延昭, 長屋 昌宏: "ヒルシュスプルング症侯群"ゲノム医学. 2(3). 41-46 (2002)
• [文献書誌] Yamada K^*, Yamada Y^*, Nomura N. et al. (計16名): "Nonsense and frameshift mutations in ZFHX1B, encoding Smad-interacting protein 1, cause a complex developmental disorder with a great variety of clinical features"Am J Hum Genet. 69(6). 1178-1185 (2001)
• [文献書誌] Yamada Y, Miura K, Kumagai T et al. (計12名): "Molecular analysis of Japanese patients with Rett syndrome : Identification of five novel mutations and genotype-phenotype correlation"Hum Mutat. 18(3). 253(Online#443) (2001)
• [文献書誌] Wakamatsu N, Yamada Y, Yamada K. et al. (計13名): "Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease"Nature Genet. 27(4). 369-370 (2001)
• [文献書誌] Yamada K, et al.: "Nonsense and Frameshift Mutations in ZFHX1B, Encoding Smad-Interacting Protein 1, Cause a Complex Developmental Disorder with Great Variety of Clinical Features"Am J Hum Genet. 69(6). 1178-1185 (2001)
• [文献書誌] Yamada K, et al.: "Molecular analysis of Japanese patients with Rett syndrome : Identification of fire novel mutations and genotype-phenotypecarrelation"Hum Mutat. 18(3). 253-Online #443 (2001)
• [文献書誌] Wakamatsu N, et al.: "Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease"Nature Genet. 27(4). 369-270 (2001)
• [文献書誌] 若松 延昭: "てんかんと神経堤障害を呈する知的障害患者の病因遺伝子の同定"日本神経精神薬理学雑誌. 21. 63-67 (2001)
• [文献書誌] Yamada K, et al.: "A rare case of complete human eryhrocyte AMP deaminase deficiency due to two novel missorse mutations in AMPD3"Hum Mutat. 17(1). 78-Online #395 (2000)
• [文献書誌] Yamada K, et al.: "Novel genetic mutations responsible for the HPRT deficiency and the clinical phenotypes in Japanese"Adv Exp Med Biol. 486. 29-33 (2000)