| 研究概要 |
LMO2はヒトT細胞リンパ性白血病に伴う染色体転座によって活性化される遺伝子で、我々は、gene targetingとキメラマウスを組み合わせた手法により、この産物の転写因子は胎生期における造血の開始、血管系の構築(embryonic angiogenesis)に必要な蛋白であることを明らかにしてきた。LMO2はLIM domainと呼ばれる蛋白間結合に必要なdomainを持ち、免疫沈降法にてLMO2の二つのLIM domainのうちN末のLIM1 domainは主にTAL1,LDB1との結合に、C末のLIM2 domainは主にGATA1/2/3との結合に関与することがわかった。LMO2はこのように、直接DNAに結合しないものの、転写因子複合体の架橋蛋白として働く。マウスの発生期血管形成では、この蛋白はその第一段階(primary capillary networkの形成まで)には必要とされず、primary capillaryから階層性のある血管系を作る第二段階(angiogenesis)で必要となる。胎生期以降もこの蛋白はアダルトマウスの血管内皮細胞で発現しており、成人型の血管新生にも必須の転写因子である可能性を強く示唆する。我々はこのような成人型の病的な血管新生の代表として腫瘍増殖にともなう血管新生を選び、転写因子による血管新生制御の分子機構、特にLMO2を中心とする転写因子複合体の役割を研究してきた。これまでLMO2をノックアウトしたES細胞をヌードマウスに皮下注しteratocarcinomaの増殖過程における血管新生を観察し、腫瘍血管新生においてもLMO2が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。さらに、ヒトの腫瘍の中で血管の豊富な腎細胞癌を検索し、LMO2,Tal1,ID1等のembryonic angiogenesisに役割をもつ転写因子が血管系で発現し、共同してvascular endothelial growth factor(VEGF)のreceptorであるFLK1の発現を亢進させることにより、このシグナルの活性化をすることを示した。
|
