| 研究課題/領域番号 |
13670229
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 藤田保健衛生大学 |
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研究代表者 |
井上 茂樹 藤田保健衛生大学, 衛生学部, 教授 (30084601)
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| 研究分担者 |
雪竹 潤 藤田保健衛生大学, 衛生学部, 講師 (20288468)
若松 一雅 藤田保健衛生大学, 衛生学部, 助教授 (80131259)
伊藤 祥輔 藤田保健衛生大学, 衛生学部, 教授 (70121431)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | メラノーマ / 4-S-システアミニルフェノール / 光学異性体 / チロシナーゼ / メラニン生成 / メラニン精製 / 4-S-システアミニールフェノール / メラニン / 抗メラノーマ作用 |
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| 研究概要 |
メラノーマはメラニン形成という特異的な分化形質を有する。我々は、この性質を利用したメラノーマに特異的な抗腫瘍剤の開発研究を進めてきた。その結果、フェノールアミンである4-S-システアミニルフェノール(以下4-S-CAPと略す)が最も有望な抗メラノーマ薬剤であることが見出された。しかし、4-S-CAPは血圧降下作用を有するため、投与量が制限されると言う問題点がある。そこで我々は、4-S-CAP同族体の鏡像異性体について一方の鏡像異性体はマウスチロシナーゼの基質となり抗腫瘍作用を発揮するが、もう一方は血圧降下作用を有するであろうと期待し、α-メチル-4-S-CAP(α-Me-4-S-CAPP)およびα-エチル-4-S-CAP(α-Et-4-S-CAP)の鏡像異性体(R体,S体)を新規に合成し、マウスチロシナーゼの基質としての効果を調べた。そして、これら鏡像異性体のin vitroにおける細胞毒性およびフェニルチオウレア(以下PTUと略す)、N-アセチルシステイン(以下NACと略す)の効果、B16-Fl細胞への取り込みとグルタチオンレベルの減少を検討し、さらにB16担がんマウスにおける抗腫瘍効果、CS7BLマウス毛包メラノサイトにおける脱色効果および血圧降下作用についての比較検討を行った。その結果、α-Me-およびα-Et-4-S-CAP鏡像異性体はB16チロシナーゼに対して、天然のメラニンの基質であるL-チロシンよりもよりよい基質となった。in vitroにおける細胞毒性はメラニン産生細胞であるB16-Fl細胞に対する細胞毒性は、メラニン非産生細胞であるB16-G4F細胞より約70倍高く、3T3線維芽細胞より約160倍高いものとなり、PTUまたはNACによって完全に抑制された。4-S-CAPおよび各鏡像異性体のB16-Fl細胞への取り込みには差は見られず、グルタチオンの減少の度合いは化合物間で大きく異なっていた。また、α-Me-4-S-CAPではR体、およびα-Et-4-S-CAPではS体が、B16メラノーマの皮下での増殖を強く抑制し、C57BL黒色マウスの毛包メラノサイトの脱色を引き起こしたのに対し、その鏡像異性体では低い効果しか示さなかった。以上の結果から、鏡像異性体を用いることは、フェノール類のチロシナーゼに依存した細胞毒性を高めるということが示唆された。
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