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熱帯熱マラリア原虫の抗酸化機構を標的とする抗マラリア薬開発の基礎的研究:既存抗マラリア薬作用機序における原虫ペルオキシレドキシンの関連の解析

研究課題

研究課題/領域番号 13670260
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 寄生虫学(含医用動物学)
研究機関国立国際医療センター(研究所)

研究代表者

河津 信一郎  国立国際医療センター, 研究所, 室長 (60312295)

研究分担者 川合 覚  獨協医科大学, 医学部, 講師 (70275733)
野崎 智義  国立感染症研究所, 寄生動物部, 室長 (60198588)
狩野 繁之  国立国際医療センター, 研究所, 部長 (60233912)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2002年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2001年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードアンチオキシダント / ペルオキシレドキシン / マラリア / Plasmodium
研究概要

本研究は、熱帯熱マラリア原虫のペルオキシレドキシン(Prx)を標的として、新規抗マラリア薬を開発することを目的とした。熱帯熱マラリア原虫の2-Cys型Prxは、チオレドキシンペルオキシダーゼ活性を有し、チオレドキシン系抗酸化機構に係わる分子として機能していることが示唆された。2-Cys型Prxを欠損した原虫細胞では、親株に比してO_2^-ならびにNOの負荷に対する感受性が上昇していた。1-Cys型Prxについては、同遺伝子の発現が、原虫のヘモグロビン代謝の時期と一致して、トロホゾイト期に特徴的な亢進を示すことが示された。これは2-Cys型Prx遺伝子が赤血球内期全体にわたり構成的に発現することと対照的であった。ネズミマラリア原虫でも、同様の発現パターンが観察された。また、2-Cys型Prxは、蚊体内発育ステージでも発現した。一方、1-Cys型Prxの発現はトロホゾイトでのみ観察された。1-Cys型Prx過剰発現原虫株では、クロロキン(毒性ヘムの負荷)に対する感受性が、親株のそれに比して、有意に低下した。1-Cys型Prxは、原虫細胞質内での還元型グルタチオンによるヘム分解反応に起因する酸化ストレスを、複数の作用点で緩和することが推測された。これらのことから、2-Cys型Prxが原虫の寄生環境に由来してその細胞質内に派生する活性酸素種・活性窒素種の消去に関与する抗酸化タンパクである一方、1-Cys型Prxは、原虫細胞のより基盤的な代謝機構、例えばヘム代謝に関連して機能する抗酸化タンパクであると考察された。宿主体内での酸化ストレスからの回避は、原虫の寄生適応成立の鍵となる生体反応である。一方、原虫のヘム代謝は、新規抗マラリア薬創薬のターゲットの一つである。このことから、原虫Prxを標的とした熱帯熱マラリアの治療薬(既存抗マラリア薬と併用する補助薬)開発の可能性が考察された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (15件)

  • [文献書誌] Kawazu, s. et al.: "Molecular characterization of a 2-Cys peroxiredoxin from the human malaria parasite Plasmodium falciparum"Mol.Biochem.Parasitol.. 116. 73-79 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizuno, Y. et al.: "Effect of jasplakinolide on the growth, invasion, and actin cytoskeketon of Plasmodium falciparum"Parasitol.Res.. 88. 844-848 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizuno, Y. et al.: "In-vitro uptake of vitamin A by Plasmodium falciparum"Ann.Trop.Med.Parasiol.. 97. 237-243 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komaki-Y, K. et al.: "Disruption of Plasmodium falciparum2-Cys peroxiredoxin gene renders parasites hypersensitive to reactive oxygen and nitorgen species"FEBS Letters. (In printing). (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawazu, S. et al.: "Expression profiles of peroxiredoxin proteins of the rodent malaria parasite Plasmodium yoelii"Int.J.Parasitol.. (Revise中). (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawazu, S. et al.: "Molecular characterization of a 2-Cys peroxiredoxin from the human malaria parasite Plasmodium falciparum"Mol. Biochem. Parasitol.. 116. 73-79 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizuno, Y. et al.: "Effect of jasplakinolide on the growth, invasion, and actin cytoskeleton of Plasmodium falciparum"Parasitol. Res.. 88. 844-848 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mizuno, Y. et al.: "In-vitro uptake of vitamin A by Plasmodium falciparum"Ann. Trop. Med. Parasitol.. 97. 237-243 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komaki-Y, K. et al.: "Disruption of Plasmodium Falciparum2-Cys peroxiredoxin gene renders parasites hypersensitive to reactive oxygen and nitrogen species"FEBS Letters. In printing. (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawazu, S. et al.: "Expression profiles of peroxiredoxin proteins of the rodent malaria parasite Plasmodium yoelii"Int. J. Parasitol.. Revising. (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hatabu, T. et al.: "The expression system of biologically active canine interleukin-8 in Leishmania promastigotes"Parasitology International. 51. 63-71 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuno, Y. et al.: "Plasmodium falciparum : effect of jasplakinolide on the growth, invasion, and actin cytoskeleton"Parasitology Research. 88. 844-848 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kabututu, Z. et al.: "Prostaglandin production from arachidonic acid andevidence for a 9,11-endoperoxide prostaglandin H(2) reductase in Leishmania"International Journal for. Parasitology. 33. 221-228 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Mizuno, Y et al.: "In-vitro uptake of vitamin A by Plasmodium falciparum"Annals of Tropical Medicine & Parasitology. 97(印刷中). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kawazu, S. et al.: "Molecular characterization of a 2-Cys peroxiredoxin from the human malaria parasite Plasmodium falciparum"Molecular and Biochemical Parasitology. 116. 73-79 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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