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トランスジェニックマウスを用いたマクロファージ遊走阻止因子の機能の解明

研究課題

研究課題/領域番号 13670311
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関北海道大学

研究代表者

西平 順  北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (30189302)

研究分担者 岩渕 和也  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (20184898)
西村 正治  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00208224)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2001年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードMIF / マクロファージ / サイトカイン / 遺伝子改変動物 / 新生血管
研究概要

MIFは,本来リンパ球のみで産生されマクロファージを活性化すると考えられてきたが,免疫担当細胞に限らず血管内皮細胞など種々の組織でも産生され,多くの炎症性疾患に関与することを発表した.エンドトキシン刺激による劇症肝炎や急性呼吸窮迫症候群のモデル動物を作成して,抗MIF抗体投与により致死率や病理組織学的所見が顕著に改善することやanti-CD3による刺激による解析からMIFがTリンパ球の活性化に必須であることを報告した.さらにアトピー性皮膚炎,膠原病などの難治性疾患の病態に深く関与すること,また脂肪細胞におけるMIFの発現がインスリンやグルコースにより制御されることも示した.
一方,MIFは細胞増殖因子として機能し腫瘍細胞増殖や血管新生に深く関与することも明らかにしてきた.具体的には,ICRマウス由来の癌細胞(Sarcoma180)を用いた皮下移植腫瘍増殖試験において,マウスの背部皮下に移植し,移植後隔日に腫瘍体積の推移を測定したところ,Tgマウスに皮下移植した腫瘍体積はcontrolマウスに比して有意に増加した.また,腫瘍血管新生誘導試験ではSarcoma180細胞を注入したMillipore chamberをマウスの背部皮下に移植し,移植後6日目に腫瘍血管の占有面積を定量的に測定したところ,Tgマウスにおいて血管新生が増強することから,MIFが腫瘍細胞の増殖と血管新生を促進する作用を有すると考えられた.驚くべきことに,9日目以降からTgマウスに移植した癌細胞は退縮し,21日目では完全に消失した.これらのマウスに腫瘍を再度移植しても全て拒絶された.腫瘍免疫を獲得したと考えられ,このことが本研究の主題となる.
MIF刺激による細胞内シグナル伝達系についても解析を進め,リウマチ患者由来の滑膜細胞はMIFに感受性良く反応し,matrix metalloproteinase(MMP)1,-3の発現が上昇することから,MIFが直接間接の破壊に関わっていることを示した.MMPの発現上昇のシグナル伝達系に関する研究では、MIF刺激によりsrcの自己リン酸化,MAPKK(MEK)及びMAPK(Erk1/2)の活性化が認められた.またラット心筋細胞,骨髄芽細胞を用いた実験から,MIFの作用はsrc-MEK-MAPKを介することも明らかにした.

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

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すべて その他

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  • [文献書誌] Takahashi, M.: "De novo expression of macrophage migration inhibitory factor in atherogenesis"Circ. Res.. 88. 31 (2001)

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  • [文献書誌] Asakura, T.: "Suppression of GST-P by treatment with glutathione-doxorubicin conjugate induces potent apoptosis in rat hepatoma cells"Int. J. Cencer. 171-177 (2001)

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  • [文献書誌] Shimizu, T.: "High macrophage migration inhibitory factor (MIF) associated with extended psoriasis"J. Invest. Dermatol.. 116. 989-990 (2001)

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  • [文献書誌] Ohwatari, R.: "Serum level of macrophage migration inhibitory factor as a useful parameter of clinical course in patients with Wegner's granulomatosis and relapsing polychondritis"Ann. Otol. Rhionol. Laryngol.. 110. 1035-1040 (2001)

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  • [文献書誌] Takahashi, M.: "Macrophage migration inhibitory factor as a redox-sensitive cytokine incardiac myocytes"Cardiovasc. Res.. 52. 438-445 (2001)

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  • [文献書誌] Ito, H.: "Expression, purification, crystallization, and preliminary X-ray diffraction analysis of human calcium-binding protein MRP-14"Acta Crystallogr. D. 57. 11174-11176 (2001)

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  • [文献書誌] Mitamura, Y.: "Monocyte chemotactic protein-1 in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy"Ophthalmologica. 215. 415-418 (2001)

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  • [文献書誌] Gando, S.: "Systemic macrophage migration inhibitory factor release following hepatic resection"Surg Today. 31. 605-609 (2001)

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  • [文献書誌] Taguchi, C.: "Macrophage Migration Inhibitory Factor in Ocular Fluids of Patients with Uveitis"British J. Ophthalmol.. 85. 1367-1371 (2001)

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  • [文献書誌] Gando, S.: "Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of systemic inflammatory response syndrome"Intensive Care Med.. 27. 1187-1193 (2001)

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  • [文献書誌] Nishihira, J.: "Macrophage migration inhibitory factor as a target molecule in multiple sclerosis"Curr. Opinin Invest. Drugs. 2. 778-782 (2001)

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  • [文献書誌] Takase, H.: "Macrophage migration inhibitory factor (MIF) enhances Th1 type cytokine in the human eye"Invest. Opthalmol. Vis. Sci.. 43. 2691-2696 (2002)

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  • [文献書誌] Ohkawara, T.: "Amelioration of dextran sulfate sodium-induced colitis by anti-macrophage migration inhibitory factor antibody in mice"Gastroenterology. 123. 256-270 (2002)

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  • [文献書誌] Fukuzawa, J.: "Contribution of macrophage migration inhibitory factor to extracellular signal-regulated kinase activation by oxidative stress in cardiomyocytes"J. Biol. Chem.. 277. 24889-24895 (2002)

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  • [文献書誌] Bando, H.: "Expression of macrophage migration inhibitory factor in human breast cancer : association with nodal spread"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 389-396 (2002)

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  • [文献書誌] Yamada, G.: "Elevated levels of serum macrophage migration inhibitory factor in patients with pulmonary tuberculosis"Clin. Immunol.. 104. 123-126 (2002)

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  • [文献書誌] Yasuda, Y.: "Induction of Cell Arrest by Transfection of Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)-Antisense Plasmid"Int. J. Mol. Med.. 10. 463-467 (2002)

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  • [文献書誌] Sakamoto, W.: "Secretion of macrophage migration inhibitory factor differs from ingterleukin-6 in hydrogen peroxide-and LPS-stimulated human fibroblasts"Int. Immunopharmacol.. 2. 1123-1131 (2002)

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  • [文献書誌] Nishio, Y.: "Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in peripheral nerve regeneration : Anti-MIF antibody induces delay of nerve regeneration and the apoptosis of Schwann cells"Mol. Med.. 8. 509-592 (2002)

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  • [文献書誌] Shimizu, T.: "Histochemical analysis of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in psoriasis vulgaris"Histochem. Cell Biol.. 118. 251-257 (2002)

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  • [文献書誌] Sakaki, Y.: "Suppression of tumor growth through introduction of an antisense plasmid of macrophage migration inhibitory factor"Int. J. Mol. Med.. 10. 579-583 (2002)

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  • [文献書誌] Mitamura, Y.: "Vitreous levels of placental growth factor and vascular endothelial growth factor in patients with proliferative diabetic retionopathy"Diabetes Care. 25. 1 (2002)

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  • [文献書誌] Yamada, H.: "Decreased serum levels of macrophage migration inhibitory factor in miscarriages with normal chrosome karyotype"Human Reprod.. (in press).

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  • [文献書誌] Sugimura, M.: "Recombinant adenovirus vector bearing antisense macrophage migration inhibitory factor (MIF) cDNA prevents acute lipopolysaccharide-induced liver failure in mice"Lab. Invest.. (in press).

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  • [文献書誌] Nishihira, J.: "Macrophage migration inhibitory factor (MIF) : Its potential role in tumor growth and tumor-associated angiogenesis"Ann. New York Acad. Sci.. (in press).

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  • [文献書誌] Takahashi, M.: "De novo expression of macrophage migration inhibitory factor in atherogenesis"Circ. Res.. 88. 31 (2001)

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  • [文献書誌] Asakura, T.: "Suppression of GST-P by treatment with glutathione-doxorubicin conjugate induces potent apoptosis in rat hepatoma cells"Int. J. Cancer. 171-177 (2001)

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  • [文献書誌] Shimizu, T.: "High macrophage migration inhibitory factor (MIF) associated with extended psoriasis"J. Invest. Dermatol.. 116. 989-990 (2001)

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  • [文献書誌] Ohwatari, R.: "Serum level of macrophage migration inhibitory factor as a useful parameter of clinical course in patients with Wegner's granulomatosis and relapsing polychondritis"Ann. Otol. Rhionol. Laryngol.. 110. 1035-1040 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi, M.: "Macrophage migration inhibitory factor as a redox-sensitive cytokine incardiac myocytes"Cardiovasc. Res.. 52. 438-445 (2001)

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  • [文献書誌] Ito, H.: "Expression , purification, crystallization, and preliminary X-ray diffraction analysis of human calcium-binding protein MRP-14"Acta Crystallogr.. D, 57. 11174-11176 (2001)

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  • [文献書誌] Mitamura, Y.: "Monocyte chemotactic protein-1 in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy"Ophthalmologica. 215. 415-418 (2001)

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  • [文献書誌] Gando, S.: "Systemic macrophage migration inhibitory factor release following hepatic resection"Surg Today. 31. 605-609 (2001)

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  • [文献書誌] Taguchi, C.: "Macrophage Migration Inhibitory Factor in Ocular Fluids of Patients with Uveitis"British J. Ophthalmol.. 85. 1367-1371 (2001)

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  • [文献書誌] Gando, S.: "Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of systemic inflammatory response syndrome"Intensive Care Med.. 27. 1187-1193 (2001)

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  • [文献書誌] Nishihira, J.: "Macrophage migration inhibitory factor as a target molecule in multiple sclerosis"Curr, Opinin Invest. Drugs. 2. 778-782 (2001)

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  • [文献書誌] Takase, H.: "Macrophage migration inhibitory factor (MIF) enhances Th1 type cytokine in the human eye"Invest. Opthalmol. Vis. Sci.. 43. 2691-2696 (2002)

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  • [文献書誌] Ohkawara, T.: "Amelioration of dextran sulfate sodium-induced colitis by anti-macrophage migration inhibitory factor antibody in mice"Gastroenterology. 123. 256-270 (2002)

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  • [文献書誌] Fukuzawa, J.: "Contribution of macrophage migration inhibitory factor to extracellular signal-regulated kinase activation by oxidative stress in cardiomyocytes"J. Biol. Chem.. 277. 24889-24895 (2002)

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  • [文献書誌] Bando, H.: "Expression of macrophage migration inhibitory factor in human breast cancer : association with nodal spread"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 389-396 (2002)

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  • [文献書誌] Yamada, G.: "Elevated levels of serum macrophage migration inhibitory factor in patients with pulmonary tuberculosis"Clin. Immunol.. 104. 123-126 (2002)

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  • [文献書誌] Yasuda, Y.: "Induction of Cell Arrest by Transfection of Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)-Antisense Plasmid"Int. J. Mol. Med.. 10. 463-467 (2002)

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  • [文献書誌] Sakamoto, W.: "Secretion of macrophage migration inhibitory factor differs from ingterleukin-6 in hydrogen peroxide- and LPS-stimulated human fibroblasts"Int. Immunopharmacol.. 2. 1123-1131 (2002)

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  • [文献書誌] Nishio, Y.: "Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in peripheral nerve regeneration : Anti-MIF antibody induces delay of nerve regeneration and the apoptosis of Schwann cells"Mol. Med.. 8. 509-592 (2002)

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  • [文献書誌] Shimizu, T.: "Histochemical analysis of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in psoriasis vulgaris"Histochem. Cell Biol.. 118. 251-257 (2002)

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  • [文献書誌] Sasaki, Y.: "Suppression of tumor growth through introduction of an antisense plasmid of macrophage migration inhibitory factor"Int. J. Mol, Med.. 10. 579-583 (2002)

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  • [文献書誌] Mitamura, Y.: "Vitreous levels of placental growth factor and vascular endothelial growth factor in patients with proliferative diabetic retionopathy"Diabetes Care. 25. 1 (2002)

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  • [文献書誌] Yamada, H.: "Decreased serum levels of macrophage migration inhibitory factor in miscarriages with normal chrosome karyotype"Human Reprod.. (in press).

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  • [文献書誌] Sugimura, M.: "Recombinant adenovirus vector bearing antisense macrophage migration inhibitory factor (MIF) cDNA prevents acute lipopolysaccharide-induced liver failure in mice"Lab. Invest.. (in press).

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  • [文献書誌] Nishihira, J.: "Macrophage migration inhibitory factor (MIF) : Its potential role in tumor growth and tumor-associated angiogenesis"Ann. New York Acad. Sci.. (in press).

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  • [文献書誌] Takase, H.: "Macrophage migration inhibitory factor (MIF) enhances Th1 type cytokine in the human eye"Invest. Opthalmol. Vis. Sci.. 43. 2691-2696 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fukuzawa, J.: "Contribution of macrophage migration inhibitory factor to extracellular signal-regulated kinase activation by oxidative stress in cardiomvocytes"J. Biol. Chem.. 277. 24889-24895 (2002)

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  • [文献書誌] Yamada, G.: "Elevated levels of serum macrophage migration inhibitory factor in patients with pulmonary tuberculosis"Clin. Immunol.. 104. 123-126 (2002)

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  • [文献書誌] Yasuda, Y.: "Induction of Cell Arrest by Transfection of Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)-Antisense Plasmid"Int. J. Mol. Med.. 10. 463-467 (2002)

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  • [文献書誌] Shimizu, T.: "High macrophage migration inhibitory factor (MIF) associated with extended psoriasis"J. Invest. Dermatol.. 116. 989-990 (2001)

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  • [文献書誌] Mitamura, Y.: "Monocyte chemotactic protein-1 in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy"Ophthalmologica. 215. 415-418 (2001)

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  • [文献書誌] Gando, S.: "Systemic macrophage migration inhibitory factor release following hepatic resection"Surg Today. 31. 605-609 (2001)

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  • [文献書誌] Mitamura, Y.: "Monocyte chemotactic protein-1 levels in the vitreous of patients with proliferative vitreoretinopathy"Jap. J. Opthalmol.. (in press).

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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