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癌進展におけるインターロイキン8恒常発現機構解明と発現制御による血管新生抑制療法

研究課題

研究課題/領域番号 13670315
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関富山医科薬科大学

研究代表者

北島 勲  富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (50214797)

研究分担者 小方 則夫  富山医科薬科大学, 医学部, 助教授 (70204063)
村口 篤  富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (20174287)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2001年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード肝臓癌 / 大腸癌 / 血管新生 / IL-8 / PEA3 / プロモーター解析 / デコイ / 遺伝子治療 / 浸潤 / アポトーシス / HepG2細胞 / AP1 / NF-кB
研究概要

本科学研究費を用いて行われた2年間の研究成果は以下のようにまとめられる。
(1)各種癌細胞(肝臓癌株HepG2、骨肉種株MG63、胃癌MKN45、肺癌株A549、子宮癌株Hela)における恒常的IL-8発現が生じていることを発見した。
(2)癌細胞の恒常的IL-8発現はIL-8プロモーター解析により-147--142に存在するAGGAAC配列が重要でこの配列に癌細包が産生する転写因子PEA3が結合した結果、IL-8発現誘導が生じることを解明した。
(3)肝臓癌組織における癌細胞内IL-8とPEA3が共存し、癌細胞増殖・進展に伴い両者の発現が増強することを認めた。
(4)ヒト大腸癌の悪性度に伴うPEA発現増加を解明した。ヒト大腸病理組織を免疫染色し、腺腫から癌化過程と大腸癌基底膜浸潤部位にPEA3発現増加を証明した。
(5)PEA3発現抑制による遺伝子治療をめざしたPEA3デコイの開発に着手した。PEA3結合コンセンサス配列を認識する「PEA3デコイ」を合成した。本デコイをHVJ-リポソームに融合し、HepG2細胞に導入した。PEA3発現抑制効果をゲルシフトアッセイで解析した結果、約90%発現減少効果が確認された。
(6)HepG2細胞のマウス移植実験におけるPEA3デコイの血管新生抑制と腫瘍増殖抑制を確認した。HepG2細胞をヌードマウス皮下に移植し、腫瘍生着・増殖確認後、PEA3デコイをHVJ-リポソーム法にてマウス腹腔内に導入した。その結果、投与1週間で腫瘍増殖の抑制と癌組織のアポトーシス誘導とともに腫瘍周辺部の血管新生の著明な抑制効果が確認された。
以上より、本研究の意義は,1)本研究は肝臓癌のみならず大腸癌における癌進展と血管新生にIL-8の恒常的発現が密接に関連することを明らかにした点。2)IL-8恒常発現に癌細胞が産生する転写因子PEA3が関連することを解明した点。1)、2)は、これら発現を検討することにより病理診断に有効であること。さらに、3)PEA3デコイはin vivoにおいても癌進展と血管新生抑制効果があり、最終的に癌細胞のアポトーシスを誘導できたため、PEA3が癌治療の標的分子になる可能性を示した点である。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (34件)

  • [文献書誌] Iguchi A, Kitajima I, Yamakuchi M, Ueno S: "PEA3 and AP-1 are required for constitutive IL-8 gene expression in hepatoma cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 279. 166-171 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Lui Y, Wang Y, Yamakuchi M, Masuta S, Kitajima I: "Phosphoinositide-3 Kinase-PKB/Akt pathway activation is involved Fibroblast Rat-1 transformation by HTLV type-I tax"Oncogene. 20. 2514-2526 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kishida A, Matsuyama T, Kitajima I, Maruyama I: "Study of cell-material interaction by estimating NF-κB activation in HeLa S3 cells adhered on to hydrophilic substrates"Biomaterials. 22. 541-546 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Lui Y, Wang Y, Yamakuchi M, Iwasaki S, Kitajima I: "Upregulation of roll-like receotor 2 gene expression in macrophage response to peptideglycan and high concentration of lipopolysaccharide is involved in NF-κB activation"Infect Immun. 69. 2788-2796 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shoji Y, Noguchi A, Matsumori M, Kitajima I: "Five novel SLC7A7 variants and y+L gene-expression pattern in cultured lymphoblasts from Japanese patient with LPI"Hum Mutat. 20・5. 375-381 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamahata H, Takeshima H, Kuratsu J, Kitajima I: "The role of thrombin in the neo-vascularization of malignant gliomas"Int J Onccol. 20. 921-928 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Obara S, Nakata M, Takeshima M, Kitajima I: "Inhibition of migration of human cells by ceribastatin in association with focal adhesion kinase (FAK)"Cancer Lett. 185・2. 153-161 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura S, Nakata M, Matsuo K, Kitajima I: "Human lactiferous mammary gland cells produce vascular endothelial growth factor (VEGF) and express the VEGF receptors, Flt-1 and KDR/Flk-1"Cytokine. 18・4. 191-198 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tezuno K, Sarker KP, Kikuchi H, Kitajima I: "Bioactivity of the vascular endothelial growth factor trapped in fibrin clots : production of IL-6 and IL-8 in monocytes by fibrin clots"Haemostasis. 31・2. 71-79 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 北島 勲, 劉 彦, 丸山征郎: "エンドトキシン研究 5"医学図書出版株式会社. 9 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iguchi A. Kitajima I, Yamakuchi M, Ueno S, Aikou T, Kubo T, Mtsushima K, Mukaida N, Maruyama I: "PEA3 and Ap-1 are required for constitutive IL-8 gene expression in hepatoma cells."Biochem. Biophys. Res. Commun. 279. 166-171 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iguchi A. Kitajima I, Yamakuchi M, Ueno S, Aikou T, Kubo T, Mtsushima K, Mukaida N, Maruyama I: "PEA3 and Ap-1 are required for constitutive IL-8 gene expression in hepatoma cells."Anal. Biochem.. 249. 73-82 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Liu Y, Wang Y, Yamaakuchi M, Masuta S, Tokioka T, Yamaoka S, Maruyama I, Kitajima I: "Phosphoinositidc-3 kinase-PKB/Akt pathway activation is involved in fibroblast Rat-1 transformation by human T-cell leukemia virus type-1 tax."Oncogene. 20. 2514-2526 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kishida A, Matsuyam T, Kitajima I, Maruyama I: "Study of cell-material interaction by estimating NF-κB activation in HeLa S3 cells adhered on to hydrophilic substrates."Biomaterials. 22. 541-546 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Liu Y, Wang Y, Yamakuchi M, Iwasaki S, Nagata E, Kanmura Y, Kitajima I, Maruyama I: "Upregulation of toll-like receptor 2 gene expression in macrophage response to peptidoglyean and high concentration of lipopolysaccharide is involved in NF-κ B activation."Infect. Immun.. 69. 2788-2796 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shoji Y, Noguchi A, Shoji Y, Matsumori M, Takasago Y, Takayanagi M, Yoshida Y, Ihara K, Hara T, Yamaguchi S, Yoshino M, Kaji M, Yamamoto S, Nakai A, Koizumi A, Hokezu Y, Nagamatsu K, Mikami H, Kitajima I, Takada G: "Five novel SLC7A7 variants and y+L gene-expression pattern in cultured lymphoblasts from Japanese patients with lysinuric protein intolerance."Hum Mutat. 20(5). 375-381 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamahata H, Takeshima H, Kuratsu J, Sarker KP, Tanioka K, Wakimaru N, Nakata M, Kitajima I, Maruyama I: "The role of thrombin in the neo-vascularization of malignant gliomas : An intrinstic modulator for the up-regulation of vascular endothelial growth factor."Int J Oncol. 20. 921-928 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Obara S, Nakata M, Takeshima H, Kuratsu J, Maruyama I, Kitajima I: "Inhibition of migration of human cells by ceribastatin in association with focal adhesion kinase (FAK)."Cancer Lett.. 185(2). 153-161 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura S, Nakata M, Matsuo K, Nakajima T, Kitajima I, Saito H, Maruyama I: "Human lactiferous mammary gland cells produce vascular endothelial growth factor (VEGF) and express the VEGF receptors, Flt-1 and KDR/Flk-1."Cytokine. 18(4). 191-198 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tezono K, Sarker KP, Kikuchi H, Nasu M, Kitajima I, Maruyama I: "Bioactivity of the vascular endothelial growth factor trapped in fibrin clots : production of IL-6 and IL-8 in monocytes by fibrin clots."Haemostasis. 31(2). 71-79 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iguchi A, Kobayashi R, Yoshida M, Kitajima I: "VEGF is one of the causative and predictive cytokines of VOD in stem cell transplantation"Bone Marrow Transplantation. 27. 1173-1180 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shoji Y, Noguchi A, Kitajima I: "Five novel SLC7A7 variants and y+L gene-expression pattern in cultured lymphoblasts from Janease patient with LPI"Hum Mutat. 20・5. 375-381 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamahata H, Takeshima H, Kuratsu J, Kitajima I: "The role of thrombin in the neo-vascularization of malighaant glimas"Int J Onccol. 20. 921-928 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Obara S, Nakata M, Takeshima H, Kitajima I: "Inhibition of migration of human cells by ceribastin in association with focal adhesion kinase(FAK)"Cancer Lett. 185・2. 153-161 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nishimura S, Nakata M, Matsuo K, Kitajima I: "Human lactiferous mammary gland cell produce VEGF and VEGF receptors, Flt-1 and KDR/Flk-1"Cytokine. 18・4. 191-198 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tezono K., Sarker KP, Kikuchi H, Kitajima I: "Bioactivity of the VEGF trapped in fibrin clots : production of IL-6 and IL-8 in manocytes by fibrin clots"Haemostasis. 31・2. 71-79 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 北島 勲, 劉彦, 丸山征郎: "エンドトキシン研究5"医学図書出版株式会社. 152-159 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Iguchi A, Kitajima I, Yamakuchi M, Ueno S: "PEA3 and AP-1 are required for constitutive IL-8 gene expression in hepatoma cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 279. 166-171 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Liu Y, Wang Y, Yamakuchi M, Masuda S, Kitajima I: "Phosphoinositide-3 kinase-PKB/Akt pathway is involved in Fibroblast Rat-1 transformation by HTLV-I tax"Oncogene. 20. 2514-2526 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kishida A, Matsuyama T, Kitajima I, Mayuyama I: "Study of cell-material interaction by estimating NF-kB activation in HeLaS3 cells adhered on to hydrophilic substructes"Biomaterials. 22. 1173-1180 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Liu Y, Wang Y, Yamakuchi M, Kitajima I, Mayuyama I: "Upregulation of toll-like receptor 2 gene expression in macrophage response to pepitoglycan and high concentration of LPS is involved in NF-kB activation"Infect. Immun.. 69. 2788-2796 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kubo T, Arai Y, Takahashi K, Ikeda T, Kitajima I: "Expression of transduced HSP70 gene protects chondrocytes from stress"J. Rheum.. 28. 330-335 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 北島勲: "血管新生における転写因子調節機構"血管医学. 2. 553-560 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 北島勲: "最新膠原病・リウマチ学"朝倉書店. 560 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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