| 研究概要 |
E1AまたはE1B遺伝子の一部に変異を有するアデノウイルスは,癌細胞特異的に増殖,腫瘍融解を惹起し,欧米の臨床治験でも画期的効果を示したことから注目されている。胆嚢癌の多くは進行期に発見され予後不良である。本研究では胆嚢癌の遺伝子治療の研究として、二つのE1変異アデノウイルス(E1B-55kD欠損ウイルスおよびE1A,E1B二重変異ウイルス)の有効性と安全性を実験的に解析した。初めに,2種のE1変異ウイルスが,胆嚢癌細胞(TGBC-44TKB,MzCh-A2)内において野生型ウイルスと同程度に増殖し,癌細胞を融解壊死することを明らかにした。続いて,各種正常細胞(初代培養肝細胞,腸上皮細胞,血管内皮細胞,線維芽細胞等)おいて,E1変異ウイルスの増殖および細胞障害性が野生型ウイルスに比し著しく抑制され,なかでもE1A,E1B二重変異ウイルスはより安全であること,また,胆嚢癌細胞のヌードマウス皮下移植モデルにおいて,E1変異ウイルスの腫瘍内注入が腫瘍の増大を有意に抑制することを明らかにした。さらに、胆嚢癌の腹膜播種モデルにおけるE1変異ウイルスの抗腫瘍効果を検討した結果,E1A,E1B二重変異ウイルスが胆嚢癌の腹膜播種巣内で,選択的に増殖,抗腫瘍効果を発揮し,マウスの生存期間を延長すること、また抗癌剤5-FUの併用によりさらに抗腫瘍効果が増強することを明らかにした。以上,本研究により,E1A,E1B二重変異癌細胞選択的増殖型アデノウイルスを用いた胆嚢癌の遺伝子治療の実験的有効性が示された。
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