| 研究課題/領域番号 |
13670568
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
大畑 充 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (50231204)
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| 研究分担者 |
島田 青佳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (90297391)
高橋 暁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (70297399)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2001年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | PPARγ / クッパー細胞 / 肝障害 / 転写因子 / サイトカイン / TNFα / NKκB / TNFγ / NFκB |
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| 研究概要 |
(1)Sprague-Dawley(SD)系雌性ラット(体重300g前後)を用い、これらにエタノールを5g/kg経口投与(約25%の濃度)し、その24時間後にLipopolysaccharide(LPS)5mg/kgを腹腔内投与し、急性肝障害モデルを作成した。これらのモデルでは血液生化学的にも、組織学的にも肝障害を誘導することができた。
(2)本モデルのラットに対し、エタノール経口投与10分後および、LPS投与と同時の2回にわたりPPARγのリガンドであるPioglitazone(1mg/kg)を腹腔内投与した。コントロール群はエタノールの代わりに等カロリーのグルコース溶液を、LPSの代わりに生理食塩水を、またPioglitazoneの代わりに溶解液を投与した。これらをエタノール(E)、LPS、Pioglitazone(P)の投与により以下の4群(各群5匹ずつ)に分けて検討した。すなわちI群:E(-)LPS(-)P(-)、II群:E(-)LPS(-)P(+)、III群:E(+)LPS(+)P(-)、IV群:E(+)LPS(+)P(+)である。I群、II群に比べ、アルコールおよびLPS投与のIII群では血漿トランスアミナーゼおよびTNFαの増加を認めたが、これらはPPARγリガンドのpioglitazone投与のIV群では有意に抑制された。また肝組織学的にも同様の結果であった。しかしpioglitazoneは血漿および肝上清の過酸化脂質には影響を及ぼさなかった。TNFαmRNAの発現はIII群で有意に亢進し、IV群では有意に抑制され、PPARγmRNAの発現はIII群で低下し、IV群で改善した。以上から、PPARγリガンドは転写因子NFκBの抑制を介してTNFαを低下させ、肝障害を改善させると考えられる。現在NFκBの活性を検討中である。
(3)これらの肝障害モデルでは活性化したクッパー細胞が主要な役割を担うと考えられ、本モデルにおいて、現在クッパー細胞を分離して検討中である。
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