| 研究課題/領域番号 |
13670579
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
小嶋 聡一 独立行政法人理化学研究所, 分子細胞病態学研究ユニット, 研究ユニットリーダー (10202061)
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| 研究分担者 |
奥野 正隆 岐阜大学, 医学部・第一内科, 助教授 (10204140)
鈴木 康弘 独立行政法人理化学研究所, 分子細胞病態学研究ユニット, 協力研究員 (60332277)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 肝線維化・肝硬変 / 肝再生不全 / TGF-β活性化 / プラスミン / 血漿カリクレイン / プロテアーゼ阻害剤 / 肝星細胞 / 切断面認識抗体 / 肝線維症 / 肝硬変 |
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| 研究概要 |
肝線維化/肝硬変ではプラスミン、肝再生不全では血漿カリクレインという異なるプロアーゼがTGF-β活性化反応に働き、生じた活性型TGF-βが細胞外マトリックスの産生を亢進したり肝細胞の増殖を抑制することにより、病態形成に働いていることをみつけ、プロテアーゼ阻害剤によりこれらのプロテアーゼ活性を抑制することによって病態形成を抑制できることを動物モデルを用いて示した。しかし、ヒトで同じことが起きているかどうかは不明であった。そこで、これらのプロテアーゼによって活性化の過程で切られるサイトを同定し、その切断面を特異的に認識する抗体を作製した。面白いことに、これらの酵素は潜在型TGF-β配列上の隣接する異なるサイトを切断し、その違いを認識する断片化TGF-βポリクロナル抗体の作製に成功した。
この抗体によって劇症肝炎の患者肝臓が染色されることから、世界で始めてヒトの病態形成においてプロテアーゼによるTGF-β活性化反応が起きていることを証明し、ヒトでもプロテアーゼ阻害剤が肝疾患を予防できる可能性を示唆した。TGF-βには、β1-β3までの3つのアイソフォームが存在する。切断サイトの決定によって活性化機構はアイソフォーム特異的であることがわかった。
また、培養ラット初代肝星細胞系を用いた検討より、プロテアーゼ阻害剤による肝星細胞の活性化抑制能を相乗的に高める物質サイトキサゾンを見い出した。この物質はTGF-βのシグナル伝達を抑制することにより、TGF-β活性化反応を抑制するプロテアーゼインヒビターと相乗作用を示すと考えられ、現在、詳細な分子機構の解析を進めるとともに、動物モデルにおける有用性の検討を計画している。
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