特発性肺胞蛋白症の病因解明:発症に抗GM-CSF自己抗体はどの様に関わるか?

• 研究課題/領域番号: 13670624
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 国立国際医療センター(研究所)
• 研究代表者: 中田 光 国立国際医療センター(研究所), 呼吸器疾患研究部, 室長 (80207802)
• 研究分担者: 慶長 直人 国立国際医療センター(研究所), 呼吸器疾患研究部, 部長 (80332386)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2002年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2001年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 特発性肺胞蛋白症 / 気管支肺胞洗浄液 / 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 / 抗GM-CSF自己抗体 / 免疫複合体 / 肺胞蛋白症 / 肺胞マクロファージ / GM-CSF / 自己抗体 / サーファクタント / エピトープ / 自己抵抗

研究概要

特発性肺胞蛋白症(idiopathic PAP : iPAP)患者の血清中及び気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavage fluid ; BALF)中に、サイトカインである顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ; GM-CSF)に対する中和自己抗体が存在することが報告されている。GM-CSFは肺胞腔内において肺胞マクロファージ(alveolar macrophage : AM)の終末分化を促し、サーファクタント代謝に重要な役割を担っているということが、GM-CSFシグナルのノックアウトマウスの研究からわかっている。GM-CSFノックアウトマウスがPAP類似の病像を呈することから、ヒトiPAPでも抗GM-CSF自己抗体によるGM-CSFシグナル伝達の阻害が疾患発症と関連しているという仮説立てぐ検証した。iPAP患者より分離したAM及びGM-CSF依存性の細胞株であるTF-1を用いたバイオアッセイから、iPAP患者BALF中に、GM-CSF活性を中和する作用が認められた。またiPAP患者血清中およびBALF中に、高濃度の抗GM-CSF自己抗体が疾患特異的に存在することがわかった。さらに、抗GM-CSF自己抗体は、肺胞内に局在しており、一部はGM-CSFと免疫複合体を形成していることが確認された。iPAP患者から分離した自己抗体の結合力、中和能、特異性を検討した結果、自己抗体はGM-CSFとその受容体との間の結合力よりも強い結合力を持っており、非常に強い中和活性をもち、更にGM-CSFの立体構造を認識してその結合は高い特異性を持つことがわかった。自己抗体のエピトープ検索をした結果、自己抗体はGM-CSFの活性中心と言われるドメインを特に強く認識することがわかった。これらの結果から、iPAP患者に特異的に発現している抗GM-CSF自己抗体は、肺内のGM-CSF活性を効果的かつ強力に中和して、GM-CSFのシグナル伝達を阻害することにより、AMの成熟を抑制していると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] High Affinity Autoantibodies Specifically Eliminate Granulocyte-Macrophage Colony-StimulatingFactor Activity In The Lungs Of Patients With Idiopathic Pulmonary Alveolar Proteinosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenji Uchida, Koh Nakata, Bruce C.Trapnell.Takahiro Terakawa, Emi Hamano, Ayako Mikami, Ikumi Matsushita, John F.Seymour, Masayoshi Oh-eda, Ikuo Ishige, Yoshinobu Eishi, Takayuki Kitamura, Yoshitsugu Yamada, Kazuo Hanaok
  • 雑誌名: BLOOD 103 ページ: 1089-1098
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relationship of anti-GM-CSF antibody concentration, surfactant protein A and B levels, and LDH to pulmonary parameters and respo〓 (2003)
  • 著者名/発表者名: Seymour JF, Doyle IR, Nakata K, Presneil IJ, AR Dunn
  • 雑誌名: Thorax 57 ページ: 252-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Secondary alveolar proteinosis associated with myelodysplastic syndrome (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Yamada G, Shijubo, N, Takagi Y, Itoh T, Nakata K〓
  • 雑誌名: Internal Medicine 42(2) ページ: 187-190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Successful recombinant GM-CSF treatment of pulmonary alveolar proteinosis (PAP) in a patient without anti-GM-CSF antibodies (2003)
  • 著者名/発表者名: F Khanjari, H Watier, J Domenech E, Asquier, P Diot
  • 雑誌名: Thorax 58 ページ: 645-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 日本胸部臨床 (2003)
  • 著者名/発表者名: 中田 光
  • 雑誌名: 日本胸部臨床 62 ページ: 197-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 特発性肺胞蛋白症におけるGM-CSF吸入療法 (2003)
  • 著者名/発表者名: 中田 光
  • 雑誌名: 呼吸と循環 51 ページ: 1027-1030
  • NAID: 40019999933
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relationship of anti-GM-CSF antibodyconcentration, surfactant protein A and B levels, and LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patientsn with idiopathic alveolar proteinosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Seymour JF, Doyle IR, Nakata K, Presneil IJ, AR Dunn
  • 雑誌名: Thorax 57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pulmonary Alveolar Proteinosis ; Mechanism of Disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Trapnell B, Whitsett J, Nakata K.
  • 雑誌名: NewEngland Journal of Medicine. 349 ページ: 2528-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Secondary alveolar proteinosis associated with myelodysplastic syndrome (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Yamada G, Shijubo, N, Takagi Y, Itoh T, Nakata K, Abe S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 42(2) ページ: 187-190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Successful recombinant GM-CSF treatment of pulmonary alveolar proteinosis (PAP) in a patient without anti-GM-CSF antibodies (2003)
  • 著者名/発表者名: F Khanjari, H Watier, J Domenech, E Asquier, P Diot, K Nakata
  • 雑誌名: Thorax 58 ページ: 645-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Maximal HIV-1 replication in alveolar macrophages during tuberculosis requires both lymphocyte contact and cytokines. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y, Nakata K, Hoshino S, Honda Y, Tse D, Shioda T, Rom W, Micahel Weiden
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 195 ページ: 495-505
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage findings in pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with GM-CSF, (2002)
  • 著者名/発表者名: Schoch OD, Schanz U, Koller M, Nakata K, Seymour JF, Russi EW, Boehler A.
  • 雑誌名: Thorax 57 ページ: 277-280
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oligoclonal T cell expansions in pulmonary lymphoproliferative disorders : demonstration of the frequent occurrence of oligoclonal T cells in human immunodeficiency virus-related lymphoid interstitial pneumonia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kurosu K, Yumoto N, Rom WN, Takiguchi Y, Jaishree J, Nakata K, Tatsumi K, Mikata A, Kuriyama T, Weiden MD.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 165 ページ: 254-258
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 感染・発病・進展の病理、エイズ合併結核 (2003)
  • 著者名/発表者名: 中田 光(分担執筆)
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 新企画出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Seymour SF, Doyle IR, Nakata K, Presneil IJ, AR Dunn: "Relationship of anti-GM-CSF antibody concentration, surfactant protein A and B levels, and LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patients with idiopathic alveolar proteinosis"Thorax. 57. 252-257 (2003)
• [文献書誌] Ohinshi T, Yamada G, Shijubo, N, Takagi Y, Itoh T, Nakata K: "Secondary alveolar proteinosis associated with myelodysplastic syndrome"Internal Medicine. 42(2). 187-190 (2003)
• [文献書誌] F Khanjari, H Watier, J Domenech, E Asquier, P Diot, K Nakata: "Successful recombinant GM-CSF treatment of pulmonary alveolar proteinosis (PAP)in a patient without anti-GM-CSF antibodies"Thorax. 58. 645 (2003)
• [文献書誌] Kanji Uchida, Koh Nakata, Bruce C.Trapnell, Takahiro Terakawa, Emi Hamano, Ayako Mikami, Ikumi Matsushita, John F.Seymour, Masayoshi Oh-eda, Ikuo Ishige, Yoshinobu Eishi, Takayuki Kitamura, Yoshitusugu Yamada, kazuo Hnaoka: "High Affinity Autoantibodies Specifically Eliminate Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Activity In The Lungs Of Patients With Idiopathic Pulmonary Alveolar Proteinosis"BLOOD. 103. 1089-1098 (2004)
• [文献書誌] 中田 光: "日本胸部臨床"日本胸部臨床. 62. 197-203 (2003)
• [文献書誌] 中田 光: "特発性肺胞蛋白症におけるGM-CSF吸入療法"呼吸と循環. 51. 1027-1030 (2003)
• [文献書誌] 中田 光(分担執筆): "感染・発病・進展の病理、エイズ合併結核"新企画出版. 150 (2003)
• [文献書誌] Trapnell B, Whitsett J, Nakata K: "Pulmonary Alveolar Proteinosis ; Mechanism of Disease"New England Journal of Medicine.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Ohnishi T, Yamada G, Shijubo, N, akagi Y, Itoh T, Nakata K, Abe S: "Secondary alveolar proteinosis associated with myelodysplastic syndrome"Internal Medicine. 42(2). 187-190 (2003)
• [文献書誌] Seymour JF, Doyle IR, Nakata K, Presneil IJ, AR Dunn: "Relationship of anti-GM-CSF antibodyconcentration, surfactant protein A and B levels, and LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patientsn with idiopathic alveolar proteinosis"Thorax. 58. 252-257 (2003)
• [文献書誌] Hoshino Y, Nakata K, Hoshino S, Honda Y, Tse D, Shioda T, Rom W, Micahel Weiden: "Maximal HIV-1 replication in alveolar macrophages during tuberculosis requires both lymphocyte contact and cytokines"Journal of Experimental. Medicine. 195. 495-505 (2002)
• [文献書誌] Kurosu K, Yumoto N, Rom WN, Takiguchi Y, Jaishree I, Nakata K, Tatsumi K, Mikata: "Oligoclonal T cell expansions in pulmonary lymphoproliferative disorders : demonstration of the frequent occurrence of oligoclonal T cells in human immunodeficiency virus-related lymphoid interstitial pneumonia"American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.. 165(2). 254-259 (2002)
• [文献書誌] Schoch GD, Schanz U, Koller M, Nakata, Seymour JF, Russi EW, Boehier A.: "Bronchoalveolar lavage findings in pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with GM-CSF"Thorax. 57. 277-280 (2002)
• [文献書誌] 吉山崇, 森亨, 中田光, 藤田明, 永井英明: "エイズ合併結核、感染・発病・進展の病理、、36-77"新企画出版社. 160 (2002)
• [文献書誌] Seymour JF, Presneill JJ, Schoch OD, Nakata K.: "Therapeutic Efficacy of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Patients with Idiopathic Acquired Alveolar Proteinosis"American Journal Respiratory Critical Care Medicine. 163. 524-531 (2001)
• [文献書誌] Hirota M, Totsu T, Adachi F, Nakata K.: "Comparison of antimycobacterial activity of grepafloxacin against Mycobacterium avium with that of levofloxacin : Accumulation of grepafloxacin in human macrophages"Journal of Infection and Chemotherapy. 163. 16-21 (2001)
• [文献書誌] Keicho N, Emi M, Kajita M, Matsushita I, Nakata K: "Overestimated frequency of a possible emphysema-susceptibility allele when microsomal epoxide hydrolase is genotyped by the conventional polymerase chain reaction-based method"Journal of Human Genetics. 46. 96-98 (2001)
• [文献書誌] Kurosu K, Rom WN, Nakata K: "Oligoclonal T cell expansions in pulmonary lymphoproliferative disorders: demonstration of the frequent occurrence of oligoclonal T cells in human immunodeficiency virus-related lynphoid interstitial pneumonia"American Journal Respiratory Critical Care Medicine. 165. 254-259 (2002)
• [文献書誌] Schoch OD, Schanz U, Koller M, Nakata K, Seymour JF, Russi EW: "Bronchoalveolar larage findings in pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with GM-CSF."Thorax. 57. 277-280 (2002)
• [文献書誌] Hoshino, Y, Nakata K, Row W, Micahel Weiden:: "Maximal HIV-1 replication in alveolar macrophages during tuberculosis requires both lymphocyte contact and cytokines"Journal of Experimental Medicine. 195. 495-505 (2002)
• [文献書誌] 中田 光, 本田芳裕: "HIV と結核の相互作用の分子機構、「結核」"編集 光山正雄、大阪、医薬ジャーナル社. 414 (2001)