わが国で発見された新しい遺伝性運動感覚神経症の分子病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 13670661
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学 (2002); 鹿児島大学 (2001)
• 研究代表者: 中川 正法 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (50198040)
• 研究分担者: 納 光弘 鹿児島大学, 医学部, 教授 (10041435) ; 梶 龍兒 徳島大学, 医学部附属病院, 教授 (00214304)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
• キーワード: 遺伝性ニューロパチー / ALS / HMSNP / 連鎖解析 / 近位筋優位 / 第三染色体 / 候補遺伝子 / KW / HMSN

研究概要

われわれは,沖縄県に多発する成人発症近位筋優位の運動感覚神経障害を示し,3q13領域に連鎖する新しい遺伝性運動感覚神経症家系を報告した(以下,沖縄型HMSNP).また,この沖縄家系に臨床的,電気生理学的特徴が極めて類似している大家系を滋賀県に見出した(以下,滋賀型HMSNP).沖縄型HMSNPについて,3q13領域のBAC/PACコンティグを完成させ,その領域にある候補遺伝子のシークエンスを行い,発症者と非発症者との比較検討を行った.現在,同僚域の1.3Mbを中心に候補遺伝子の検討を行っている.滋賀型HMSNPについては,新たな2家系を加えて家系調査と遺伝子解析のため採血をインフォームドコンセントを得た上で行った.DNAが採取された患者および正常同胞を対象として,全染色体領域をカバーするCAリピートマイクロサテライトDNAマーカーセットを用いて疾患遺伝子座のマッピングを行った.その結果,沖縄型HMSNPでも連鎖を認めるDNAマーカーで,lod score 3以上を示した.また,ハプロタイプ解析においても発症者は共通するハプロタイプを示した.したがって,沖縄型と滋賀型HMSNPの原因遺伝子は,第3染色体上の共通の遺伝子座にマッピングされる可能性が示唆された.両病型ともに,家族性筋萎縮性側索硬化症や脊髄性筋萎縮症との鑑別を必要とする疾患であり,沖縄家系,滋賀家系の分子病態の解明は,他の神経原性筋萎縮症の病態解明にも重要な知見を与えるものと考える.以上より、本研究はわが国で発見された新しい遺伝性運動感覚神経症の分子病態解明と治療法の開発を進める上で、きわめて有益であった.

研究成果

• [文献書誌] Nakagawa M, Takashima H, et al.: "Clinical phenotype in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with an entire deletion of the connexin 32 coding sequence"Journal of the neurological sciences. 185. 31-37 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsuyama M, Nakagawa M, et al.: "Phenotypes of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease and altered trafficking of mutant Connexin 32 (GJB1)"Journal of human genetics. 46. 307-313 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ikeda K, Nakagawa M, et al.: "Machado-Joseph disease with retinal degeneration and dementia"Acta neurologica Scandinavica. 104. 402-405 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Unoki K, Nakagawa M, et al.: "Hereditary motor and sensory neuropathy associated with juvenile glaucoma"Archives of ophthalmology. 119. 1547-1550 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okamoto Y, Nakagawa M, et al.: "Autosomal dominant palatal myoclonus and spinal cord atrophy"Journal of the neurological sciences. 195. 71-76 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takashima H, Boerkoel CF, Nakagawa M, Lupski JR, et al.: "Mutation of TDP1, encoding a topoisomrase I-dependent DNA damage repair enzyme, in spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy"Nature genetics. 32. 267-272 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsuyama W, Nakagawa M, et al.: "Altered trafficking and adhesion function of MPZ mutations and phenotypes of Charcot-Marie-Tooth disease 1B"Acta Neuropathologica. 103. 501-508 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Boerkoel CF, Takashima H, Nakagawa M, et al.: "CMT4A : Identification of a Hispanic GDAP1 founder mutation"Annals of Neurology. 153. 400-405 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takashima H, Nakagawa M, et al.: "Gap junction protein beta 1(GJB1) mutations and central nervous system symptoms in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease"Acta neurologica Scandinavica. 107. 31-37 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中川正法, 出雲周二: "沖縄型遺伝性神経原性筋萎縮症(HMSN-P)"Clinical Neuroscience. 19. 1338-1339 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中川正法: "遺伝性末梢神経障害の分子病態:遺伝子型と表現型の関連"京都府立医科大学雑誌. 112. 81-90 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakagawa M, Takashima H, Umehara F, Arimura K, Miyashita F, Takenouchi N, Matsuyama W, Osame M: "Clinical phenotype in X-linked Characot-Marie-Tooth disease with an entire deletion of the connexin 32 coding sequence"J Neurol Sci. 185. 31-37 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuyama M, Nakagawa M, Moritoyo T, Takashima H, Umehara F, Hirata K, Suehara M, Osame M: "Phenotypes of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease and altered trafficking of mutant Connexin 32 (GJB1)"J Hum Genet. 46. 307-313 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Unoki K, Sakamoto Y, Ohba N, Kiwaki T, Umebara F, Isashiki Y, Nakagawa M, Osame M: "Hereditary motor and sensory neuropathy associated with juvenile glaucoma"Arch Ophthalmol. 119. 1547-1550 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ikeda K, Kubota S, Isashiki Y, Eiraku N, Osame M, Nakagawa M: "Machado-Joseph disease with retinal degeneration and dementia. Acta Neurol Scand"Acta Neurol Scand. 104. 402-405 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okamoto Y, Mitsuyama H, Jonosono M, Hirata K, Arimura K, Osame M, Nakagawa M: "Autosomal dominant palatal myoclonus and spinal cord atrophy"J Neurol Sci. 195. 71-76 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuyama M, Nakagawa M, Takashima H, Osame M: "Altered trafficking and adhesion function of MPZ mutations and phenotypes of Charcot-Marie-Tooth disease 1B"Acta Neuropathol (Berl). 103. 501-508 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takashima H, Boerkoel CF, John J, Saifi GM, Salih MA, Armstrong D, Moa Y, Quiocho FA, Roa BB, Nakagawa M, Stockton DW, Lupski JR: "Mutation of TDP1, encoding a topoisomerase I-dependent DNA damage repair enzyme, in spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy"Nat Genet. 32. 267-272 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Boerkoel CF, Takashima H, Nakagawa M, Izumo S, Armstrong D, Butler I, Mancias P, Papasozomenos SC, SternLZ, Lupski JR: "CMT4A: Identification of a Hispanic GDAP1 founder mutation"Ann Neurol. 53. 400-405 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takashima H, Nakagawa M, Umehara F, Hirata K, Suehara M, Mayumi H, Yoshishige K, Matsuyama W, Saito M, Jonosono M, Arimura K, Osame M: "Gap junction protein beta 1 (GJB1) mutations and central nervous system symptoms in X-linked Charcot-Marie-Tooth DISEASE"Acta Neurol Scand. 107. 31-37 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakagawa M,: "Molecular mechanisms of hereditary neuropathy: genotype-phenotype correlation"J Kyoto Pref Univ Med. 112. 81-90 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takashima H, Nakagawa M, et al.: "Gap junction protein 1 (GJB1) mutations and central nervous system symptoms in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease"Acta Neurol Scand. 107. 31-37 (2003)
• [文献書誌] Matsuyama W, Nakagawa M, et al.: "Altered trafficking and adhesion function of MPZ mutations and phenotypes of Charcot-Marie-Tooth disease 1B"Acta Neuropathologica. 103. 501-508 (2002)
• [文献書誌] Takashima H, Boerkoel CF, Nakagawa M, Lupski JR, et al.: "Mutation of TDP1, encoding a topoisomerase I-dependent DNA damage repair enzyme, in spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy"Nat Genet. 32. 267-272 (2002)
• [文献書誌] Nakagawa M, Takashima H, et al.: "Clinical phenotype in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with an entire deletion of the connexin 32 coding sequence"J Neurol Sci. 185. 31-37 (2001)
• [文献書誌] Ikeda K, Kubota S, Isashiki Y, Eiraku N, Osame M, Nakagawa M.: "Machado-Joseph disease with retinal degeneration and dementia"Acta Neurol Scand. 104. 402-405 (2001)
• [文献書誌] Matsuyama M, Nakagawa M, et al.: "Phenotypes of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease and altered trafficking of mutant Connexin 32 (GJB1)"J Hum Genet. 46. 307-313 (2001)
• [文献書誌] Matsuyama W, Nakagawa M, et al.: "Altered trafficking and adhesion function of MPZ mutations and phenotypes of Charcot-Marie-Tooth disease 1B"Acta Neuropathologica. (in press). (2002)
• [文献書誌] Okamoto Y, Nakagawa M, et al.: "Autosomal dominant palatal myoclonus and spinal cord atrophy"J Neurol Sci. (in press). (2002)
• [文献書誌] Unoki K, Nakagawa M, et al.: "Hereditary motor and sensory neuropathy associated with juvenile glaucoma"Arch Ophthalmol. 119. 1547-1550 (2001)
• [文献書誌] Matsuyama W, Nakagawa M, et al.: "Phenotypes of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease and altered trafficking of mutant Connexin 32(GJB1)"J Hum Genet. 46. 307-313 (2001)
• [文献書誌] Nakagawa M, Takashima H, et al.: "Clinical phenotype in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with an entire deletion of the connexin 32 coding sequence"J Neurol Sci. 185. 31-37 (2001)
• [文献書誌] Nakagawa M, Matsuzaki T. et al.: "Phenotypic variation in a large Japanese family with Miyoshi myopathy with nonsense mutation in exon 19 of Dysferlin gene"J Neurol Sci. 184. 15-19 (2001)