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シナプトタグミン黒質ノックダウンによる一過性パーキンソン病ラットの研究

研究課題

研究課題/領域番号 13670665
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関北里大学

研究代表者

佐治 眞理 (佐治 真理)  北里大学, 医療衛生学部, 教授 (50114179)

研究分担者 野田 和子  北里大学, 医療衛生学部, 講師 (60050704)
秋田 久直  北里大学, 医療衛生学部, 助教授 (70118777)
鈴木 信之  北里大学, 医療衛生学部, 助教授 (10050650)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2002年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードアンチセンス / シナプトタグミンI / 早期パーキンソン病 / HVJ-リポソームベクター / ドーパミン枯渇 / ノックダウン / 黒質 / 運動障害 / シナプトタグミン I / シナプトタグミン / パーキンソン病 / 回転運動異常 / 遺伝子発現抑制 / ドーパミン放出 / シンタキシン / 運動疾患
研究概要

研究目的:我々はパーキンソン病患者のL-DOPA療法由来のDyskinesiaの病因がドーパミン枯渇ではなくドーパミン除神経(denervation)が線条体ニューロンに引き起こす異常シナプス可塑性ではないかとの作業仮説を持っている。この仮説を実証する目的で、本研究では、黒質ドーパミンニューロンを破壊することなく(ドーパミン除神経なしに)線条体ドーパミン枯渇を引き起こす新しいタイプのパーキンソン(PD)病モデル動物を作成することを目指す。
研究結果:1)アンチセンスODNs(syt-AS)を封入したベクターの脳局所での伝達物質放出制御蛋白質であるシナプトタグミンI発現抑制(ノックダウン)効果を、ベクターの海馬注入後ウエスタンブロット解析により調べた。海馬でのシナプトタグミン量はアンチセンス導入により導入後4日-8日で最大50%の発現抑制を受けた。またこの発現抑制は約10日間持続した。2)発現抑制効果を確認したsyt-AS封入ベクターをラットの片側黒質に局所導入してシナプトタグミン黒質ノックダウン動物を作成した。注入後4日目のシナプトタグミン黒質ノックダウン動物について、アンフェタミン誘導回転運動(PD様運動異常)頻度を評価した結果、ノックダウン処置動物において軽度のPD様運動異常が認められた。3)運動解析後に、この黒質ノックダウン動物の両側線条体に微量透析プローブを設置し、線条体ドーパミン放出量をマイクロダイアリシス装置により計測した。無処置側線条体ドーパミン放出量を基準に処置側線条体ドーパミン放出量の減少変化を解析した結果、ノックダウン処置により線条体ドーパミン放出量が対照処置群に対して著しく減少(20-70%)することが示された。4)このノックダウン処置は、黒質ドーパミン系破壊動物で著明であった異常シナプス可塑性(アポモルフィン誘導c-fos高発現)を引き起こさなかった.
考察と結論:シナプトタグミン黒質ノックダウンは予測された通り線条体ドーパミン放出量減少を引き起こした。このノックダウンに伴うドーパミン放出減少は軽度の運動障害をひきおこしたが、放出減少の程度と運動異常の程度とはっ比例しなかった。これらの知見から、シナプトタグミン黒質ノックダウンラットは、運動機能上の障害がまだ軽微で著明な運動症状が認められない早期パーキンソン病のモデル動物であると結論された。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Kobayashi S, Ohno K, Iwakuma M, Kaneda Y, Saji M: "Synaptotagmin I hypothalamic knockdown prevents amygdaloid seizure-induced damage of hippocampal neurons but not of entorhinal neurons"Neuroscience Research. 44. 455-465 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwakuma M, Anzai T, Kobayashi S, Ogata M, Kaneda Y, Ohno K, Saji M: "Antisense in vivo knockdown of synaptotagmin I and synapsin I by HVJ-liposome mediated gene transfer modulates ischemic injury of hippocampus in opposing way"Neuroscience Research. 45. 285-296 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi R, Sekino Y, Tanaka S, Shirao T, Ogura T, Inada K, Saji M: "Antisense knockdown of drebrin, a spine protein, causes stronger preference, impaired prepulse inhibition and increased sensitivity to psychostimulant"Neuroscience research. (In press).

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Bezard E, Brotchie JM, Gross CE.: "Pathophysiolog of Levodopa-induced dyskinesia potential for new therapies."Nat Rev Neurosci. 2. 577-588 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Calabresi: "Dopamine and camp-regulated phosphoprotein 32 kDa controls both striatal long-lasting depression and long-lasting potentiation opening forms of synaptic plasticity."Neurosci. 20. 8443-8451 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Elferink LA, Peterson MR, Scheller RH.: "A role for synaptotagmin (p65) in regulated exocytosis."Cell. 72. 153-159 (1993)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Foley P, Riederer: "Pathogenesis and preclinical course of Parkinson's disease."Neural Transm emb Suppl. 56. 31-74 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gerfen CR.: "Molecular effects of dopamine on striatal-projection pathways."Trends In Neurosci. 23. S64-S70 (2000)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kajii I, Yamada Y, Nakamura S, Sakai M, Terashi T, Sakisaka S, Toyoda T. Ogino Y, Kaneda Y.: "An efficient liposome-mediated gene transfer into the brachial arch, neural tube and the heart of chick embryos : A strategy to elicit the organogenesis"Cell Mol Biol. 43. 1165-1169 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kaneda Y.: "Development of a novel fusogenic viral liposome system (HVJ-liposomes) and its applications to the treatment of acquired diseases."Mol Memb Biol. 16. 119-122 (1999)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi S, Ohno K, Iwakuma M, Kaneda Y, Saji M.: "Synaptotagmin I hypothalamic knockdown prevents amygdaloid seizure-induced damage of hippocampal neurons but not of entorhinal neurons."Neurosci Res. 44. 455-465 (2002)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Konradi C.: "Amphetamine and dopamine-induced immediate early gene expression in striatal neuron depends on on postsynaptic NMDA receptos and calcium."J Neurosci. 16. 4231-4239 (1996)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] LaHoste GJ, Marshall JE.: "Striatal Fos expression is indicative of dopamine D1/D2 synergism and receptor supersensitivety."Proc Natl Acad Sci U.S.A.. 90. 7451-7455 (1993)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ma SY, Rinne JO, Colla Y, Roytta M, Rinne UK.: "A quantitative morphometrical study of neuron degeneration I the substantia nigra in Parkinson' s disease."J Neurol Sci. 140. 40-45 (1996)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mikoshiba K, Fukuda M, Ibata K, Kabayama H, Mizutani A: "Role of synaptotagmin, a Ca2+ and inositol polyphosphate binding protein, in neurotransmitter release and neurite growth."Chem Phys Lipids. 98. 59-67 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Picconi B, Centonze D, Hakansson K, Bernardi G, Greengard P, Fisone G, Cenci MA, Calabresi: "Loss of bi-directional striatal synaptic plasticity in L-DOPA-induced dyskinesia."Nature Neurosci. 6. 501-506 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saeki Y, Matsumoto N, Nakano Y, Mori M, Awa K, Kaneda Y.: "Development and characterization of cationic liposomes conjugated with HVJ(Sendai Virus) : reciprocal effect of cationic lipid for in vitro and in vivo gene transfer."Hum Gene Theor. 8. 2133-2147 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ullrich B, Li C, Zhang JZ, McMahon H, Anderson RGW, Geppert M, Sudhof TC.: "Functional properties of multiple synaptotagmin in brain."Neuron. 13(6). 1281-1291 (1994)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ungerstedt U.: "Pstsynaptic supersensitivity after 6-hydroxy-dopamine induced degeneration of the nigrostriata dopamine system."Acta Physiol Scand. 367(Suppl). 69-93 (1971)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ungerstedt U, Arbuthnott G.: "Qunatitative recording of rotational behaviors in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigro-striatal dopamine system."Brain res. 24. 485-493 (1970)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kobayashi S, Ohno K, Iwakuma M, Kaneda Y, Saji M: "Synaptotagmin I hypothalamic knockdown prevents amygdaloid seizure-induced damage of hippocampal neurons but not of entorhinal neuron"Neuroscience Research. 44. 455-465 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Iwakuma M, Anzai T, Kobayashi S, Ogata M, Kaneda Y, Ohno K, Saji M: "Antisense in vivo knockdown of synaptotagmin I and synapsin I by HVJ-liposome mediated gene transfer modulates ischemic injury of hippocampus in opposing ways"Neuroscience Research. 45. 285-296 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kobayashi R, Sekino Y, Tanaka S, Shirao T, Ogura T, Inada K, Saji M: "Antisense knockdown of drebrin, a spine protein, causes stronger preference, impaired prepulse inhibition and increased sensitivity to psychostimulant"Neuroscience Research. in press.

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Shizuka Kobayashi et al.: "Synaptotagmin I hypothalamic knockdown prevents amygdaloid seizure-induced damage of hippocampal neurons but not of entorhinal neurons"Neuroscience Research. 44. 455-465 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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