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心筋リモデリング特異因子の同定とその病態機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 13670706
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関京都大学

研究代表者

木原 康樹  京都大学, 医学研究科, 講師 (40214853)

研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワード心不全 / 心肥大 / リモデリング / メタロプロテナーゼ / 食塩感受性ラット / 心室リモデリング / コラーゲン / 細胞間質 / ダール食塩感受性ラット / 遺伝子解析 / Differential Display法 / Signal Sequence Trap法
研究概要

(1)心筋細胞間コラーゲンは組織Metalloproteinase(MMP)およびその内因性阻害因子Tissue Inhibitor of MMP(TIMP)によりダイナミックに制御されている:ダール食塩感受性ラットの心肥大期(LVH)と心不全期(CHF)との比較を行った。細胞間はコラーゲンネットワークにより緻密な細抱間連結がされているが、CHFへの移行に伴い、コラーゲン産生は転写レベルで減少するのに対して、MMPおよびTIMPは相互に著しく活性化が亢進する。総体としてMMP活性がTIMP活性を上回る(MMP活性亢進が1次的である)ため、コラーゲンネットワークは破壊され、結果として細胞間のスリッピングを招来し、心室リモデリングが進行する。
(2)薬剤としてのTIMP補給は心室リモデリングを抑制しうるか:MMP阻害剤であるONO-4817を用いて、心不全移行期のダールラットに慢性薬物介入を行った。その結果、外因性TIMP投与群において、左室機能・形態が保持され、動物の生命予後も改善することが明らかになった。従って、MMP/TIMP活性に対する薬物介入は心不全にて心室拡大が進行する患者に対する補足的治療法になる可能性が示唆された。ONO-4817を心不全治療薬として特許申請した。
(3)MMP/TIMP活性は組織Renin-Angiotensin系(RAS)により制御されている:ダールラットにおける組織MMP活性とコラーゲンネットワークの制御の上流にRASが重要な役割をしているとの仮説を検証するため、外因性TIMPの効果をAngiotensin II Receptor Blocker(ARB)の存在・非存在下に検討した。その結果、ARBによりRASの阻害が十分であると、外因性TIMPの効果は消失することが示唆された。従って、強力な組織RAS阻害薬により心室リモデリングの大半は抑制できる可能性が高いと判断される。その他、エンドセリンや酸化ストレスとの関係についても現在検討を重ねている。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (31件)

  • [文献書誌] Noguchi T.: "Altered myocardial thin-tilament function in the tailing Dahl salt-sensitive rats : amelioration by endothelin blocker"Circulation. 107. 630-635 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kihara Y: "Pathophyoiological rales of myocardial endothelin-1 during transition to heart failure"Korean Circulation J.. 33(4). 114-115 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sarai N: "Nonuniformity of sarcomere shortenings in the isolated rat ventricular myocytes"Jap. J. Physiol.. 52. 372-381 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inagaki K.: "Tissue angiotensin II during progression of ventricular hypertrophy to heart failure in hypertensive rats"J. Mol. Cell Cardiol.. 34. 1377-1385 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyamoto S.: "Elevation of matrix metalloproteinase-2 level in pericardial fluid is closely associated with ventricular remodeling"Am. J. Cardiol.. 89. 102-105 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwanaga Y: "Excessive activation of matrix metalloproteinases coincides with left ventricular remodeling"J. Am. Coil. Cardiol.. 39. 1384-1391 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 木原康樹: "井村裕夫編 分かりやすい内科学"文光堂. 1276 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi Y, Kihara Y, Inagaki K, Yoneda T, Sasayama S: "Endothelin-1 has a unique oxygen-saving effect by increasing contractile efficiency in the isolated rat heart"Circulation. 103. 1557-1763 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwanaga Y, Kihara Y, Inagaki K, Onozawa Y, Yoneda T, Kataoka K, Sasayama S: "Differential effects of angiotensin II versus endothelin-1 inhibitions in hypertophic left ventricular myocardium during transition to heart failure"Circulation. 104. 606-612 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwai-Kanai E, Hasegawa K, Sawamura T, Fujita M, Yanazume T, S, Adachi S, Kihara Y, Sasayama S: "Activation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 induces apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes"Circulation. 104. 2948-2954 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujita M, Komeda M, Hasagawa K, Kihara Y, Nohara R, Sasayama S: "Pericardail fluid as a new material for clinical heart research"Int. J. Cardiol. 77. 113-118 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yuasa S, Nishina T, Nishimura K, Miwa S, Ikeda T, Hanyu M, Fujioka Y, Kihara Y, Sasayama S, Komeda M: "A rat model of dilated cardiomyopathy to investigate partial left ventriculectomy"J Cardiac Surg.. 16. 40-47 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takimoto Y, Aoyama T, Iwanaga Y, Izumi T, Kihara Y, Pennica D, Sasayama S: "Increased expression of cardiotrophin-1 during ventricular remodeling in hypertensive rats"Am. J. Physiol.. 282. H896-H901 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyamoto S, Nagaya N, Ikemoto M, Tambara K,.Kihara,Y, Onozawa Y, Hasegawa K, Yamazato A, Fujita M: "Elevation of matrix metalloproteinase-2 level in pericardial fluid is closely associated with left ventricular remodeling"Am. J. Cardiol.. 89. 102-105 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Iwanaga Y, Aoyama T, Kihara Y, Onozawa Y, Yoneda T, Sasayama S: "Excessive activation of matrix metalloproteinases coincides with left ventricular remodeling during transition from hypertrophy to heart failure in hypertensive rats"J. Am. Coll. Cardiol.. 39. 1384-1391 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inagaki K, Iwanaga Y, Sarai N, Onozawa Y, Takenaka H, Mochly-Rosen D, Kihara Y: "Tissue angiotensin II during progression or ventricular hypertrophy to heart failure in hypertensive rats; differential effects on PKC epsilon and PKC beta"J. Mol. Cell Cardiol.. 34. 1377-1385 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sarai N, Kihara Y, Izumi T, Sasayama S, Mitsuiye T, Matsuoka S, Noma H: "Nonuniformity of sarcomere shortenings in the isolated rat ventricular myocyte"Jap. J. Physiol.. 52. 372-381 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kihara Y: "Pathophysiological roles of myocardial endothelia-1 during transition to heart failure"Korean Circulation J.. 33(4). 114-115 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noguchi T, Kihara Y, Begin KJ, Gorga JA, Palmiter KA, LeWinter MM, VanBuren P: "Altered myocardial thin-filament function in the failing Dahl salt-sensitive rat heart: amelioration by endothelin blockade"Circulation.. 107. 630-635 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noguchi T, Kihara Y: "Altered myocardial thin-filament function in the failing Dahl salt-sensitive rat heart : amelioration by endothelin blockade"Clrculation. 107. 630-635 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Sarai N, Kihara Y: "Nonuniformlty of sarcomere shortenings in the isolated rat ventricalar myocyte"Jap J Physiol. 52. 372-381 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Inagaki K, Iwanaga Y, Kihara Y: "Tissue angiotensin II during progression or ventricular hypertrophy to heart failure in hypertensive rats; differential effects on PKC epsilon and PKC beta"J. Mol Cell Cardiol. 34. 1377-1385 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Iwanaga Y, Aoyama T, Kihara Y: "Excessive activation of matrix metalloproteinases coincides with left ventricalar remodeling during transition from hypertrophy to heart failuer in hypertensive rats"J. Am. Coll Cardiol. 39. 1384-1391 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takimoto Y, Aoyama T, Kihara Y: "Increased expression of cardiotrophin-1 during ventricular remodeling in hypertensive rats"Am J Physiol. 282. H896-H901 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi Y: "Endothelin-1 has a unique oxygen-saving effect by increasing contractile efficiency in the isolated rat heart"Circulation. 103. 1557-1763 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hayashida W: "Stage-specific differential activation of mitogen-activated protein kinases in hypertrophied and failing rat hearts"J. Mol. Col. Cardiol. 33. 733-744 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Iwanaga Y: "Differential effects of angiotensin II versus endothelin-1 inhibitions in hypertrophic left ventricular myocardium during transition to heart failure"Circulation. 104. 606-612 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoneda T: "Discordant alteration of calcium regulatory proteins of the sarcoplasmic reticulum and their functions in the ventricular myocardium during the transition from established hypertrophy to failure"Life Science. 70. 143-157 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Iwai-Kanai E: "Activation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 induces apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes"Circulation. 104. 2948-2954 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yuasa S: "A rat model of dilated cardiomyopathy to investigate partial left ventriculectomy"J Cardiac Surg. 16. 40-47 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 木原康樹: "心不全。井村裕夫 編、分かりやすい内科学、第2版"文光堂. 8 (2002)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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