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虚血心筋保護におけるKATPチャネルの関与に対する細胞生物学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 13670707
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関京都大学

研究代表者

大谷 秀夫  京都大学, 医学研究科, 助手 (60293867)

研究分担者 堀江 稔  京都大学, 医学研究科, 講師 (90183938)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2002年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードKATPチャネル / KCNQ1 / 細胞膨化 / QT延長 / 心筋虚血 / LQTs / SCN5A / KCNJ2 / QT延長症候群 / Andersen症候群 / 不整脈 / 虚血心筋保護 / Kir6.1 / SUR / CFTR / アンギオテンシンII
研究概要

心筋エネルギー代謝は細胞内ATPレベルに応じた各種のイオンチャネルの協調的調節によって制御されている。特に虚血心筋においてはATP感受性Kチャネルが重要であるが、同時に活動電位(心電図におけるQT時間)を決定し、ATPレベルに影響を受ける種々のチャネルの関与も重要である。まず、遅延型KチャネルのサブユニットであるKCNQ1を培養細胞に過剰発現させた系にてパッチクランプ法で解析した。チロシンキナーゼ、非水解ATP類似体、PTP阻害剤による機能解析で、この蛋白が細胞の膨化とIKs電流増加に直接関与していることが明らかとなった。虚血心筋障害時の細胞膨化とこの現象との関連をさらに検討する必要がある。臨床的に虚血心筋、特に急性心筋梗塞においては不整脈が重大な間題となる。その解析にはQT延長や運動負荷での心電図変化、薬剤の影響を明確にすることが必要である。遺伝子異常をもつQT延長をモデル検討したところ、Kチャネル異常(LQT1,LQT2)での運動負荷試験での心電図変化(T波のピークから終末までの時間)が遺伝子特異的に決定され突然死の原因として重要であることが判明した。われわれが新たに発見したNaチャネル異常SCN5A蛋白のL1825A変異(LQT3)を有する患者で、Na電流のピーク密度の低下と顕著な膜電位の異常により徐脈に加えて薬物負荷が生じると潜在的致死的不整脈が顕在化することが判明した。また新たに発見されたKチャネルコンポーネントであるKCNJ2のPIP結合部位での遺伝子異常でAndersen症候群においてdominant negative効果を発現し重篤な不整脈が生じるメカニズムが明らかとなった。これら潜在的チャネル機能障害に伴う致死的不整脈が虚血心筋においてどのように関与しているかを究明することが今後の課題である。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (34件)

  • [文献書誌] Takenaka K: "Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome."Circulation. 107(6). 838-844 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makita N: "Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation"Circulation. 106(10). 1269-1274 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Haruna T: "Alpha1-adrenoceptor-mediated breakdown of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate inhibits pinacidil-activated"Circ Res. 91(3). 232-239 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota T: "Role of KCNQ1 in the cell swelling-induced enhancement of the slowly activating delayed rectifier K(+) current."Jpn J Physiol. 52(1). 31-39 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ai T: "Novel KCNJ2 mutation in familial periodic paralysis with ventricular dysrhythmia."Circulation. 105(22). 2592-2594 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida H: "Bradycardia-induced long QT syndrome caused by a de novo missense mutation in the S2-S3 inner loop of HERG"Am J Med Genet. 98(4). 348-352 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita F: "Characterization and subcellular localization of KCNQ1 with a heterozygous mutation in the C terminus"J Mol Cell Cardiol. 33(2). 197-207 (2001)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota T: "Evidence for a single nucleotide polymorphism in the KCNQ1 potassium channel that underlies susceptibility to life-threatening arrhythmias"J Cardiovasc Electrophysiol. 12(11). 1223-1229 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Haruna T: "Alteration of the membrane lipid environment by L-palmitoylcarnitine modulates K(ATP) channels in guinea-pig ventricular myocytes"Pflugers Arch. 441(2-3). 200-207 (2000)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kono Y: "The properties of the Kir6.1-6.2 tandem channel co-expressed with SUR2A"Pflugers Arch. 440(5). 692-698 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akao M: "Angiotensin II type 1 receptor blockade abolishes K(ATP)channel gene expression in rats with myocardial ischemia"J Mol Cell Caridol. 32(2). 2239-2247 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takenaka K.: "Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome"Circulation. 2003 Feb 18. 107(6). 838-844 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makita N.: "Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation"Circulation. 2002 Sep 3. 106(10). 1269-1274 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Haruna T.: "Alpha1-adrenoceptor-mediated breakdown of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate inhibits pinacidil-activated ATP-sensitive K+ currents in rat ventricular myocytes"Circ Res.2002 Aug 9. 91(3). 232-239 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota T.: "Role of KCNQI in the cell swelling-induced enhancement of the slowly activating delayed rectifier K(+) current"Jpn J Physiol.2002 Feb. 52(1). 31-39 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ai T.: "Novel KCNJ2 mutation in familial periodic paralysis with ventricular dysrhythmia"Circulation. 2002 Jun 4. 105(22). 2592-2594 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida H.: "Bradycardia-induced long QT syndrome caused by a de novo missense mutation in the S2-S3 inner loop of HERG"Am J Med Genet.2001 Feb 1. 98(4). 348-352 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita F.: "Characterization and subcellular localization of KCNQ1 with a heterozygous mutation in the C terminus"J Mol Cell Cardiol.2001 Feb. 33(2). 197-207 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota T.: "Evidence for a single nucleotide polymorphism in the KCNQ1 potassium channel that underlies susceptibility to life-threatening arrhythmias"J Cardiovasc Electrophysiol. 12(11). 1223-1229 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Haruna T.: "Alteration of the membrane lipid environment by L-palmitoylcarnitine modulates K(ATP) channels in gwnea-pig ventricular myocytes"Pflugers Arch. 2000 Dec. 441(2-3). 200-207 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kono Y.: "The properties of the Kir6.1-6.2 tandem channel coexpressed with SUR2A"Pflugers Arch. 2000 Sep. 440(5). 692-698 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akao M.: "Angiotensin II type 1 receptor blockade abolishes specific KATP channel gene expression in rats with myocardial ischemia"J Mol Cell Caridol 2000. 32(12). 2239-2247 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota, T: "Role of KCNQ1 in the cell swelling-induced enhancement of the slowly activating delayed rectifier K(+) current"Jpn. J. Physiol. 52(1). 31-39 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ai, T: "Novel KCNJ2 mutation in familial periodic paralysis with ventricular dysrhythmis"Circulation. 105(22). 2592-2594 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Haruna, T: "Alpha1-adrenoceptor-mediated breakdown of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate inhibits pinacidil-activated ATP-sensitive K+ currents"Circ. Res. 91(3). 232-239 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Makita, N: "Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation"Circulation. 106(10). 1269-1274 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takenaka, K: "Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the Long-QT syndrome"Circulation. 107(6). 838-844 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ai T, Fujiyama Y, Otani H, et al.: "Novel KCNJ2 mutation in familial periodic paralysis with ventricular dysrhythmia"Circulation. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Akao M, Sakurai T, Otani H, et al.: "Angiotensin II type 1 receptor blockade abolishes specific K (ATP) channel gene expression in rats with myocardial ischemia"J Mol Cell Cardiol. 32(12). 2239-2247 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kubota T, Horie M, Otani H, et al.: "Evidence for a single nucleotide polymorphism in the KCNQ1 potassium channel that underlies susceptibility to life-threatening arrhythmias"J Cardiovasc Electrophysiol. 12(11). 1223-1229 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Haruna T, Horie M, Otani H, et al.: "Alteration of the membrane lipid environment by L-palmitoylcarnitine modulates K (ATP) channels in guinea-pig ventricular myocytes"Pflugers Arch. 441(2-3). 200-207 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida H, Horie M, Otani H, et al.: "Bradycardia-induced long QT syndrome caused by a de novo missense mutation in the S2-S3 inner loop of HERG"Am J Med Genet. 98(4). 348-352 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamashita F, Horie M, Otani H, et al.: "Charactrerization and subcellular localization of KCNQ1 with a heterozygous mutation in the C terminus"J Moll cell Cardiol. 33(2). 197-207 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kono Y, Horie M, Otani H, et al.: "The properties of the Kir6.1-6.2 tandem channel co-expressed with SUR2A"Pflugers Arch. 440(5). 692-698 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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