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ユビキチン/プロテアソーム機能制御による心房細動心筋リモデリングの治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 13670713
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関鳥取大学

研究代表者

久留 一郎  鳥取大学, 医学部, 助教授 (60211504)

研究分担者 荻野 和秀  鳥取大学, 医学部, 講師 (70294311)
谷口 晋一  鳥取大学, 医学部, 助手 (30304207)
井川 修  鳥取大学, 医学部, 講師 (80252857)
森崎 隆幸  国立循環器病センター, バイオサイエンス, 部長 (30174410)
佐々木 紀仁  鳥取大学, 医学部, 助手 (70346336)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2001年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワードイオンチャネル / プロテアソーム / Na^+ channel阻害剤 / ユビキチン化 / イオンチャンネル / 再生 / Kv1.5 / 細胞内輸送
研究概要

本研究ではKv1.5 channelの分解機構を明らかにし、これを利用してイオンチャンネルを再生させる薬剤の探査を目的とした。
1)培養細胞を用いたイオンチャンネル蛋白の分解系の解明 培養COS7細胞にFLAGのtagがついたKv1.5channel (Kv1.5-FLAG) cDNAを遺伝子導入しKv1.5-FLAGの蛋白量、安定性、ユビキチン化に対してのproteasome系またはlysosomal系阻害剤の効果を検討した。Kv1.5-FLAGはubiquitin化されproteasomeにより半減期6.7時間で分解され、proteasome阻害は蛋白量を増し、蛋白を安定化し、ubiquitin化を促進する事が判明した。Kv1.5-FLAGは小胞体およびゴルジ装置に分布し、proteasome阻害は分布を変えず小胞体及びゴルジのKv1.5-FLAGが有意に増加した。この現象はlysosomal阻害では再現できなかった。Patch-clamp法にてproteasome阻害は細胞膜のIkur(Kv1.5-FLAG由来電流)を増加し、この増加作用はGolgi輸送阻害や微小管脱重合により完全に抑制された。2)新たにNa^+ channelに認められたProteasome阻害作用の検討 Na^+ channel阻害剤はKv1.5-FLAGを蛋白量増加、安定化しユビキチン化を促進したがCa^<2+>拮抗薬やK^+ channel抑制薬には認められなかった。Na^+ channel阻害剤は分布を変えず小胞体及びゴルジのKv1.5-FLAGを有意に増加し、さらにIkurの有意な増加を来たした。In vitro assayではNa^+ channel阻害剤は20S proteasome活性を容量依存性に阻害した。またNa^+ channel阻害剤はprimary cultureのラット心房筋のKv1.5蛋白を安定化しubiquitin化を促進した。さらにNa^+ channel阻害剤はproteasomeにより分解される転写因子であるIKK2の蛋白量を増加安定化しubiquitin化を促進した。3)心房細動心房筋Kv1.5のubiquitin化の促進の検討 開心術時に得られた右心耳心房筋のKv1.5蛋白量は洞調律に比較して心房細動で有意に減少しさらにubiqultin化が有意に促進されていた。4)心房細動患者のKv1.5遺伝子多型の検討 現在心房細動患者における複数のKv1.5遺伝子多型を検討している.

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (21件)

  • [文献書誌] Okamura Y.: "Abnormally High Expression of Proteasome Activator-gamma in Thyroid Neoplasm"J Clin Endocrinol Metab. Mar;88(3). 1374-1383 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomikura Y.: "Coordinate induction of AMP deaminase in human atrium with mitochondrial DNA deletion"Biochem Biophys Res Commun. 302(2). 372-376 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gias U.Ahmmed: "Analysis of Moricizine Block of Sodium Current in Isolated Guinea-Pig Atrial Myocytes : Atrio-Ventricular Difference of Moricizine Block"Vascul. Pharmacol.. 38(3). 131-141 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 加藤克: "プロテアソーム阻害薬は細胞内輸送を修飾することでKv1.5チャネルを増加させる"米子医学雑誌. 53. 18-29 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurata Y.: "Dynamical description of sinoatrial node pacemaking : improved mathematical model for primary pacemaker cell"Am J Physiol Heart Circ Physiol.. 283(5). 846-850 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toru Yatsuhashi: "L-Cysteine Prevents Oxidation-Induced Block of Cardiac Na^+ Channel via Interaction with Heart-Specific Cysteinyl Residents in the P-loop Region"Circulation Journal. 66(9). 372-376 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 三明淳一朗: "難治性不整脈の治療戦略"メジカルレビュー社. 156 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura,Y., et al.: "Abnormally High Expression of Proteasome Activator-gamma in Thyroid Neoplasm"J Clin Endocrinol Metab. Mar;88(3). 1374-1383 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomikura,Y., et al.: "Coordinate induction of AMP deaminase in human atrium with mitochondrial DNA deletion"Biochem Biophys Res Commun. Mar7, 302(2). 372-376 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gias,U.Ahmmed., et al.: "Analysis of Moricizine Block of Sodium Current in Isolated Guinea-Pig Atrial Myocytes: Atrio-Ventricular Difference of Moricizine Block"Vascul.Pharmacol. 38(3). 131-141 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kurata,Y., et al.: "Dynamical description of sinoatrial node pacemaking: improved mathematical model for primary pacemaker cell"AM J Physiol Heart Circ Physiol. Nov;283(5). H2074-101 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura Y.: "Abnormally High Expression of Proteasome Activator-gamma in Thyroid Neoplasm"J Clin Endocrinol Metab. Mar;88(3). 1374-1383 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tomikura Y.: "Coordinate induction of AMP deaminase in human atrium with mitochondrial DNA deletion,"Biochem Biophys Res Commun. 302(2). 372-376 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Gias U.Ahmmed: "Analysis of Moricizine Block of Sodium Current in Isolated Guinea-Pig Atrial Myocytes : Atrio-Ventricular Difference of Moricizine Block"Vascul. Pharmacol.. 38(3). 131-141 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 加藤克: "プロテアソーム阻害薬は細胞内輸送を修飾することでKv1.5チャネルを増加させる。"米子医学雑誌. 53. 18-29 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kurata Y.: "Dynamical description of sinoatrial node pacemaking improved mathematical model for primary pacemaker cell"Am J Physiol Heart Circ Physiol.. 283(5). H2074-H2101 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Toru Yatsuhashi: "L-Cysteine Prevents Oxidation-Induced Block of Cardiac Na^+ Channel via Interaction with Heart-Specific Cysteinyl Residues in the P-loop Region"Circulation Journal. 2002 66(9). 846-850 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 加藤克: "プロテアソーム阻害薬は細胞内輸送を修飾することでKv1.5チャネルを増加させる。"米子医学雑誌. 53. 18-29 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Gias U.Ahmmed: "Analysis of Moricizine Block of Sodium Current in Isolated Guinea-Pig Atrial Myocytes : Atrio-Ventricular Difference of Moricizine Block"General Pharmacology. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Toru Yatsuhashi: "L-Cysteine Prevents Oxidation-Induced Block of Cardiac Na^+ Channel via interaction with Heart-Specific Cysteinyl Residues in the P-loop Region"Circulation Journal. (Accepted).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Mariko Tsuboi: "MITOCHONDRIAL DNA DELETION ASSOCIATED WITH THE REDUCTION OF ADENINE NUCLEOTIDES IN HUMAN ATRIUM AND ATRIAL FIBRILLATION"European Journal of Clinical Investigation. 31. 1-9 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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