| 研究概要 |
最近、我々は、心不全時には筋小胞体(SR)のCa^<2+>放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR)から、〓調節蛋白FKBP12.6が解離することにより、RyRから異常なCa^<2+> leakが生じ、収縮、拡張障害を惹起しう〓とを報告した(Yano, et al. Circulation 102:2131-2136, 2000)。また心不全時にFKBPがRyRから解離す〓序として、最近Marxら(Marx SO, et al. Cell 101:365-376, 2000)により、交感神経過緊張→β受容体の〓過多→[cAMP依存性蛋白キナーゼ(PKA)による]RyRの過リン酸化という経路が明らかにされた。この〓からの異常なCa^<2+> leakを抑制すれば、心不全時の拡張期の細胞内Ca^<2+> overloadを防止し、収縮、拡張不〓改善することが予想される。そこで、今回β遮断薬および、虚血再環流時のCa^<2+>過負荷を抑制するとさ〓新しい心保護薬のJTV519が上述のRyRからの異常なpropranololを抑制するか?またその結果、心機能を〓し心不全発現を抑制するかについて検討した。ビーグル犬を用いて、4週間の高頻度右室ペーシング(2〓分)により心不全モデルを作成した。ペーシング開始直後よりpropranololまたはJTV519を4週間慢性投与し〓ころ、薬剤非投与群に比し、両薬剤ともに左室拡張期圧-内径関係の右方シフトを抑制し(左室リモデリング抑〓左室圧最大dP/dtを増加(収縮性改善)、左室拡張期圧降下の時定数Tauを短縮させた(弛緩能改善)。さらに〓剤ともにRyRの構造変化(site-directed fluorescent labeling法により測定)を是正し、心筋筋小胞体から〓常なCa^<2+> leakをほぼ完全に抑制した。またFKBP12.6とRyRの結合比率(正常1:3.6,不全心1:1.1)は有意に〓した(propranolol投与群;1:2.4,JTV519投与群;1:3.6)。さらに両薬剤投与群では、薬剤非投与群でみられた〓の過リン酸化が著明に抑制されていた。propranololもJTV519もFKBP12.6-RyR連関障害を是正し、RyRから〓常なCa^<2+> leakを抑制することにより心不全の発現を著明に抑制したことから、RyRのチャンネル安定化に基〓Ca^<2+> leakの抑制は全く新しい心不全治療戦略となりうると考えられる。
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