心不全モデル動物における薬物治療と脂肪酸代謝

• 研究課題/領域番号: 13670750
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 新潟薬科大学
• 研究代表者: 渡辺 賢一 新潟薬科大学, 薬学部・臨床薬理学, 教授 (70175090)
• 研究分担者: 馬 梅蕾 新潟薬科大学, 薬学部・臨床薬理学, 助手 (20333536)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 心不全 / アンジオテンシン変換酵素阻害薬 / ベータ遮断薬 / 心臓交感神経機能 / 免疫異常 / アンジオテンシン受容体拮抗薬 / 虚血性心疾患 / 心臓脂肪酸代謝 / 心筋炎 / 遺伝子導入 / 拡張型心筋症 / CD36欠損症

研究概要

ミオシン注射による自己免疫性心筋炎のモデルラットにインターロイキン10(IL-10)を遺伝子導入し、死亡率と心筋炎の改善がみられた。この心筋炎後の拡張型心筋症様モデルラットにアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE-I)のキナプリル及びエナラプリルを投与しその効果を検討した。それらの投薬により心重量と左心室拡張末期庄の低下、さらに線維化の減少が見られた。線維化に関係するTGF-β1とCollagen-IIIのmRNA発現は、心不全群で増加し投薬群で減少した。これらの改善はキナプリル群で著明であった。同じACE-Iでも作用の違いに注目すべきであることが明らかとなった。一方、ベータ遮断薬のビソプロロールの投与では、心機能改善が見られなかったが生存率が上がり抗不整脈作用によるものと思われた。ベータ遮断薬のカルベジロールの投与では、心臓交感神経機能の改善がみられた。
ヒトCD36欠損症では心筋脂肪酸代謝のイメージング剤であるBMIPPが心筋に集積せず、遺伝子異常が見られた。ヒト虚血性心疾患患者では脂肪酸代謝と交感神経機能が傷害され、薬物治療により改善する群は予後良好であった。

研究成果

• [雑誌論文] Betaxolol Improves Survival and Changes Natriuretic Peptide Expression in Rats with Heart Failure. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Wen Juan, Narasimman G, Ma M, Inoue M, Saito Y, Wahed M, Nakazawa M, Hasegawa G, Naito M, Tachikawa H, Tanabe N, Kodama M, Aizawa Y, Yamamoto T, Yamaguchi K, Takahashi T.
  • 雑誌名: J Cardiovascul Pharmacol. 41(Sup-1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparative Effects of Angiotensin II Receptor Blockade (Candesartan) with ACE Inhibitor (Quinapril) in Rats with Dilated Cardiomyopathy (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Wen Juan, Narasimman G, Ma M, Inoue M, Saito Y, Waked M, Nakazawa M, Hasegawa G, Naito M, Tachikawa H, Tanabe N, Kodama M, Aizawa Y, Yamamoto T, Yamaguchi K, Takahashi T.
  • 雑誌名: J Cardiovascul Pharmacol. 41(Sup-1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, prevented cardiac fibrosis in rat cardiomyopathy after autoimmune myocarditis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa H, Kodama M, Hui L, Yoshida T, Hayashi M, Abe S, Kashimura T, Kato K, Hanawa H, Watanabe K, Nakazawa M, Aizawa Y.
  • 雑誌名: J Cardiovascul Pharmacol. 41(Sup-1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improved synthesis of pure [18F] fluoro-compounds for PET studies from bromo-compounds. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Mizuno T, Ido T, Iwata R, Watanabe K.
  • 雑誌名: Appl.Radiat.Isot. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Different gene expression of potassium channels by thyroid hormone and an antithyroid drug between the atrium and ventricle of rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ma M, Watanabe K, Watanabe H, Hosokawa Y, Komura S, Aizawa Y, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Jpn Heart J. 44 ページ: 101-110
  • NAID: 130000067390
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quinapril inhibits progression of heart failure and fibrosis in rats with dilated cardiomyopathy after myocarditis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wen Juan, Takazawa M, Watanabe K, Ma M, Wahed M, Hasegawa G, Naito M, Yamamoto T, Fuse K, Kato K, Kodama M, Aizawa Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of carvedilol on cardiac function and cardiac adirenergic neuronal damage in rats with dilated cardiomyopathy. (2002)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Takahashi T, Nakazawa M, Wahed M, Fuse K, Tanabe N, Kodama M, Aizawa Y, Ashino H, Tazawa S.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 43(4) ページ: 531-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Myocardial Sympathetic Denervation, Fatty Acid Metabolism and Left Ventricular Wall Motion in Vasospastic Angina. (2002)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Takahashi T, Miyajima S, Hirokawa Y, Tanabe N, Kato K, Kodama M, Aizawa Y, Tazawa S, Inoue M.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 43(11) ページ: 1476-1481
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of cryptic splice site, exon skipping and novel point mutations in type I CD36 deficiency. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hanawa H, Watanabe K, Nakamura, T, Ogawa Y, Toba K, Fuse I, Kodama M, Kato K, Fuse K, Aizawa Y.
  • 雑誌名: J Med Genetics 39(4) ページ: 286-291
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of pimobendan on adverse cardiac events and physical activities in patients with mild to moderate chronic heart failure. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Watenabe K et al.(EPOCH Study Group).
  • 雑誌名: Circ J. 66(2) ページ: 149-157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Difference in CD22 molecules in human B cells and basophils. (2002)
  • 著者名/発表者名: Toba K, Hanawa H, Fuse I, Sakaue M, Watanabe K, Uesugi Y, Higuchi W, Takahashi M, Aizawa Y.
  • 雑誌名: Exp Hematology. 30 ページ: 205-211
  • NAID: 120006735348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α activator, suppresses experimental autoimmune myocarditis by stimulating the interleukin-10 pathway in rats. (2002)
  • 著者名/発表者名: Mayuyama S, Kato K, Kodama M, Hirono S, Fuse K, Nakagawa O, Nakazawa M, Miida T, Yamamoto T, Watanabe K Aizawa Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 9(2) ページ: 87-92
  • NAID: 10010270394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protection against autoimmune myocarditis by gene transfer of interleukin-10 by electroporation. (2001)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Nakazawa M, Fuse K, Hanawa H, Kodama M, Aizawa Y, Ohnuki T, Gejyo F, Maruyama H, Miyazaki J.
  • 雑誌名: Circulation. 104 ページ: 1098-1100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bisoprolol improves survival in rats with heart failure. (2001)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ohta Y, Inoue M, Ma M, Wahed M, Nakazawa M, Hasegawa G, Naito M, Fuse K, Ito M, Kato K, Hanawa H, Kodama M, Aizawa Y.
  • 雑誌名: J Cardidvascul Pharmacol. 38(Sup-1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of progression of heart failure and expression of TGF-β1 mRNA in rats with heart failure by the ACE inhibitor quinapril. (2001)
  • 著者名/発表者名: Ma M, Watanabe K, Wahed M, Inoue M, Sekiguchi T, Kouda T, Ohta Y, Nakazawa M, Yoshida Y, Yamamoto T, Hanawa H, Kodama M, Fuse K, Aizawa Y.
  • 雑誌名: J Cardiovascul Pharmacol. 38(Sup-1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis. (2001)
  • 著者名/発表者名: Fuse K, Kodama, M, Hanawa H, Okura Y, Ito M, Shiono T, Maruyama S, Hirono S, Kate K, Watanabe K, Aizawa Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 124 ページ: 346-352
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanical alternans in patients with chronic heart failure. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Kato K, Hirono S, Okura Y, Hanawa H, Ito M, Fuse K, Shiono T, Watanabe K, Aizawa Y.
  • 雑誌名: J Cardiac Failure. 7(2) ページ: 138-145
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Myocardial Sympathetic Denervation, Fatty Acid Metabolism and Left Ventricular Wall Motion in Vasospastic Angina"J Nucl Med. 43・11. 1476-1481 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ma M, Watanabe K et al.: "Different gene expression of potassium channels by thyroid hormone and an antithyroid drug between the atrium and ventricle of rats"Jpn Heart J.. 44. 101-110 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Effects of carvedilol on cardiac function and cardiac adrenergic neuronal damage in rats with dilated cardiomyopathy"J Nucl Med.. 43(4). 531-535 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wen Juan, Watanabe K et al.: "Quinapril inhibits progression of heart failure and fibrosis in rats with dilated cardiomyopathy after myocarditis"Mol Cell Biochem. (in press). (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mayuyama S, Watanabe K et al.: "Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α activator, suppresses experimental autoimmune myocarditis by stimulating the interleukin-10 pathway in rats"J Atheroscler Thromb.. 9. 87-92 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Betaxolol Improves Survival and Changes Natriuretic Peptide Expression in Rats with Heart Failure"J Cardiovascul Pharmacol. 41. S99-S103 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Comparative Effects of Angiotensin II Receptor Blockade (Candesartan) with ACE Inhibitor (Quinapril) in Rats with Dilated Cardiomyopathy J Cardiovascul Pharmacol. 2003 ; 41(Sup-1) : S93-S97"J Cardiovascul Pharmacol. 41. S93-S97 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takahashi T, Watanabe K et al.: "Improved synthesis of pure [18F] fluoro-compounds for PET studies from bromo-compounds"Appl. Radiat. Isot.. (in press). (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tachikawa H, Watanabe K et al.: "Angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, prevented cardiac fibrosis in rat cardiomyopathy after autoimmune myocarditis"J Cardiovascul Pharmacol. 41. S105-S110 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Myocardial Sympathetic Denervation, Fatty Acid Metabolism and Left Ventricular Wall Motion in Vasospastic Angina"J Nucl Med. 43・11. 1476-1481 (2002)
• [文献書誌] Ma M, Watanabe K et al.: "Different gene expression of potassium channels by thyroid hormone and an antithyroid drug between the atrium and ventricle of rats"Jpn Heart J. 44. 101-110 (2003)
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Effects of carvedilol on cardiac function and cardiac adrenergic neuronal damage in rats with dilated cardiomyopathy"J Nucl Med. 43(4). 531-535 (2002)
• [文献書誌] Wen Juan, Watanabe K et al.: "Quinapril inhibits progression of heart failure and fibrosis in rats with dilated cardiomyopathy after myocarditis"Mol Cell Biochem. (in press). (2003)
• [文献書誌] Mayuyama S, Watanabe K et al.: "Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α activator, suppresses experimental autoimmune myocarditis by stimulating the interleulkin-10 pathway in rats"J Atheroscler Thromb. 9. 87-92 (2002)
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Betaxolol Improves Survival and Changes Natriuretic Peptide Expression in Rats with Heart Failure"J Cardiovascul Pharmacol. 41. S99-103 (2003)
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Comparative Effects of Angiotensin II Receptor Blockade(Candesartan)with ACE Inhibitor(Quinapril) in Rats with Dilated Cardiomyopathy J Cardiovascul Pharmacol. 2003 ; 41(Sup-1) : S93-S97"J Cardiovascul Pharmacol. 41. S93-97 (2003)
• [文献書誌] Takahashi T, Watanabe K et al.: "Improved synthesis of pure[18F]fluoro-compounds for PET studies from bromo-compounds"Appl. Radiat. Isot. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tachikawa H, Watanabe K et al.: "Angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, prevented cardiac fibrosis in rat cardiomyopathy after autoimmune myocarditis"J Cardiovascul Pharmacol. 41. S105-110 (2003)
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Effects of carvedilol on cardiac function and cardiac adrenergic neuronal damage in rats with dilated cardiomyopathy"J Nucl Med. (in press). (2002)
• [文献書誌] Wen Juan, Watanabe K et al.: "Quinapril inhibits progression of heart failure and fibrosis in rats with dilated cardiomyopathy after myocarditis"Mol Cell Biochem.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Hanawa H, Watanabe K et al.: "Identification of cryptic splice site, exon skipping and novel point mutations in type I CD36 deficiency"J Med Genetics. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kato K, Watanabe K et al.: "Effects of pimobendan on adverse cardiac events and physical activities in patients with mild to moderate chronic heart failure"Circ J.. 66. 149-157 (2002)
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Protection against autoimmune myocarditis by gene transfer of interleukin-10 by electroporation"Circulation. 104. 1098-1100 (2001)
• [文献書誌] Watanabe K et al.: "Bisoprolol improves survival in rats with heart failure"J Cardiovascul Pharmacol. 38. S55-S58 (2001)
• [文献書誌] Fuse K, Watanabe K et al.: "Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis"Clin Exp Immunol.. 124. 346-352 (2001)
• [文献書誌] Ma M, Watanabe K et al.: "Inhibition of progression of heart failure and expression of TGF-β1 mRNA in rats with heart failure by the ACE inhibitor quinapril"J Cardiovascul Pharmacol. 38. S51-S54 (2001)
• [文献書誌] Toba K, Watanabe K et al.: "Erythroid involvement in CD36 deficiency"Exp Hematology. 29. 1194-1200 (2001)
• [文献書誌] Kodama M, Watanabe K et al.: "Mechanical alternans in patients with chronic heart failure"J Cardiac Failure. 7. 138-145 (2001)