高グリシン血症の新しい病因遺伝子の単離

• 研究課題/領域番号: 13670779
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 呉 繁夫 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10205221)
• 研究分担者: 大浦 敏博 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10176828)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2002年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2001年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 高グリシン血症 / グリシン開裂酵素系 / 中枢神経障害 / GCSH遺伝子 / 一過性高グリシン血症 / 遺伝子変異 / スプライス異常 / グリシン開裂素系 / グリシン脱炭酸素遺伝子 / 遺伝子多型マーカー / イスラエル / 大家族 / 常染色体劣性遺伝 / 染色体マッピング

研究概要

高グリシン血症は、グリシンの酸化的分解の障害により体内にグリシンが蓄積し、中枢神経障害症状を呈する遺伝性代謝病である。その責任遺伝子として、第9染色体上のGLDC遺伝子と第3染色体上のAMT遺伝子が明らかになっている。典型例では、新生児期からけいれん、昏睡、筋緊張低下などの症状を持ち、生命予後の悪い重篤な疾患である、しかしながら、高グリシン血症には、非典型例が存在し、この中には、1)発症が遅く精神発達遅滞を中心とし昏睡などの症状を欠く乳児型高グリシン血症、2)新生児期に発症するがその経過が一過性であり3-8週間で血清グリシン濃度が正常化する一過性高グリシン血症、の2つの病型が存在する。今回、私共は研究でこの2)の一過性高グリシン血症家系の候補遺伝子解析を行い、日本人家系において第16染色体上のGCSH遺伝子に遺伝子変異を世界で初めて同定した(Kure, et al.,Ann Neurol, 2002;52:643-646)。見出された遺伝子変異は、第4イントロンの受容部位に存在するスプライス・コンセンサス配列であるagがatに置換する変異で、ヘテロ接合体として同定された。更に、リンパ芽球mRNAの解析によりこの変異アレル由来のGCSH mRNAは発現していないことを確認した。今回の研究により、非典型型の高グリシン血症患児でGCSH遺伝子変異が同定されたことにより、GCSH遺伝子が高グリシン血症の新しい責任遺伝子の一つであることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Kudo T, et al.: "Transgenic expression of a dominant-negative connexin26 causes degeneration of the organ of Corti and non-syndromic deafness"Hum Mol Genet. (印刷中). (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Katsuoka, F., et al.: "Small Maf compound mutants display CNS neuronal degeneration, aberrant transcription and Bach protein mislocalization coincident with myoclonus and abnormal startle response"Mol Cell Biol. 23. 1163-1174 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kure S, et al.: "Heterozygous GLDC and GCSH gene mutations in transient neonatal hyperglycinemia"Ann Neurol. 52. 643-646 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toone JR et al.: "Novel mutations in the P-protein (glycine decarboxylase) gene in patients with glycine encephalopathy (non-ketotic hyperglycinemia)"Mol Genet Metab. 76. 243-249 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kanno K et al.: "Lack of evidence for a significant association between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate and the retinoic acid receptor alpha gene in the Japanese population"J Hum Genet. 47. 269-274 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kudo T, Kure S, Ikeda K, Xia AP, Katori Y, Suzuki M, Kojima K, Ichinohe A, Suzuki Y, Aoki Y, Kobayashi T, Matsubara Y.: "Transgenic expression of a dominant-negative connexin26 causes degeneration of the organ of Corti and non-syndromic deafness"Hum Mol Genet. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Katsuoka, F., Motohashi, H., Tamagawa, Y., Kure, S., Igarashi, K., Engel, J.D., Yamamoto, M.: "Small Maf compound mutants display CNS neuronal degeneration, aberrant transcription and Bach protein mislocalization coincident with myoclonus and abnormal startle response"Mol. Cell. Biol. 23. 1163-1174 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kure S, Kojima K, Ichinohe A, Maeda T, Kalmanchey R, Fekete G, Berg SZ, Filiano J, Aoki Y, Suzuki Y, Izumi T, Matsubara Y.: "Heterozygous GLDC and GCSH gene mutations in transient neonatal hyperglycinemia"Ann Neurol. 52. 643-646 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toone JR, Applegarth DA, Kure S, Coulter-Mackie MB, Sazegar P, Kojima K, Ichinohe A.: "Novel mutations in the P-protein (glycine decarboxylase) gene in patients with glycine encephalopathy (non-ketotic hyperglycinemia)"Mol Genet Metab. 76. 243-249 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kanno K, Suzuki Y, Yang A, Yamada Y, Aoki Y, Kure S, Matsubara Y.: "Lack of evidence for a significant association between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate and the retioic acid receptor alpha gene in the Japanese population"J Hum Genet. 47. 269-274 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kudo T, et al.: "Transgenic expression of a dominant-negative connexin26 causes degeneration of the organ of Corti and non-syndromic deafness"Hum Mol Genet. (印刷中). (2003)
• [文献書誌] Katsuoka, F., et al.: "Small Maf compound mutants display CNS neuronal degeneration, aberrant transcription and Bach protein mislocalization coincident with myoclonus and abnormal startle response"Mol Cell Biol. 23. 1163-1174 (2003)
• [文献書誌] Kure S, et al.: "Heterozygous GLDC and GCSH gene mutations in transient neonatal hyperglycinemia"Ann Neurol. 52. 643-646 (2002)
• [文献書誌] Toone JR et al.: "Novel mutations in the P-protein (glycine decarboxylase) gene in patients with glycine encephalopathy (non-ketotic hyperglycinemia)"Mol Genet Metab. 76. 243-249 (2002)
• [文献書誌] Kanno K et al.: "Lack of evidence for a significant association between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate and the retinoic acid receptor alpha gene in the Japanese population"J Hum Genet. 47. 269-274 (2002)
• [文献書誌] Takahashi K et al.: "Heterogeneity of mutations in the glucose-t-phosphatase gene in Japanese patients with glycogen storage disease type Ia"Am J Med Genet. 92. 90-94 (2000)
• [文献書誌] Senoo T, et al.: "Adenovirus-mediated in utero gene transfer in mice and guinea pigs : tissue distribution of recombinant adenovirus determined by quantitative TaqMan PCR assay"Mol Genet Metab. 69. 269-276 (2000)
• [文献書誌] Kure S et al.: "Chromosomal localization, structure, single nucleotide polymorphisms, and expression of human H-protein gene of the glycine cleavage system (GCSH), a candidate gene for nonketotic hyperglycinemia"J Hum Genet. 46. 378-384 (2001)
• [文献書誌] Aoki Y, et al.: "A novel mutation in glial fibrillary acidic protein (GFAP) in a patient with Alexander disease"Neuroscience Lett. 312. 71-74 (2001)
• [文献書誌] Sakata Y et al.: "Structure and expression of the glycine cleavage system in rat central nervous system"Mol Brain Res. 94. 119-130 (2001)
• [文献書誌] Kudo T, et al.: "GJB2 (Connexin 26) Mutations and Childhood Deafness in Thailand"Otol Neurotol. 22. 858-861 (2001)