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DNA損傷によって誘導される細胞死に関わる分子の細胞内局在

研究課題

研究課題/領域番号 13670859
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関国立成育医療センター(研究所)

研究代表者

宮下 俊之  国立成育医療センター, 研究所・成育遺伝研究部疾患遺伝子構造研究室, 室長 (60174182)

研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2002年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードアポトーシス / DNA損傷 / カスペース / Bim / NF-κB / アイソフォーム / 細胞死 / Fas / p53 / CNA損傷 / ミトコンドリア / 選択的スプライシング
研究概要

放射線を始め細胞に加わる種々のストレスにより、ミトコンドリアからアポトーシスを誘導する分子が細胞質に放出されることが最近明らかとなった。依然不明な点が多いミトコンドリアに至る上流のシグナル伝達を解明する目的で、この経路において重要な役割を果たしていると考えられるアポトーシス誘導性Bcl-2ファミリーのひとつBimに関する研究を行った結果、今まで報告されている3種のアイソフォームの他に、選択的スプライシングによって生ずる新たな6種のアイソフォームがあることを明らかにした。そのうちの一部はアポトーシス誘導能が全くないこと、細胞内分布もミトコンドリア優位に分布するものと細胞質全体に均一に分布するものがあることがわかった。更に組織によって各アイソフォームの発現プロフィールが大きく異なることがわかり、組織特異的な発現制御機構が存在することが示された。
またDNA損傷で活性化されるp53の標的分子としてFas分子が知られている。Fasの下流にあり、アポトーシス実行分子としてはたらくカスペース8と10にも、プロドメインと呼ばれるアミノ末端領域のみからなる短いアイソフォームの存在が知られている。我々はこれらのアイソフォームが全長カスペース8,10のドミナントナガティブ分子であり、Death Receptorを介する細胞死を特異的に抑制することを発見した。更に我々はカスペース8と10にNF-κBを活性化する働きがあることを見出した。この機能はアミノ末端側にあるDEDという領域を2こもつプロドメインに存在することを確認した。我々は次にNF-κBの上流に位置する分子とカスペース8、10との結合を解析した結果、TRAF2、NIK、RIPといった分子と結合することがわかった。またカスペース8、10によるNF-κBの活性化にはNIKとIKKαが必要であることを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (37件)

  • [文献書誌] Cuddeback SM, et al.: "Molecular cloning and characterization of Bif-1. A novel Src homology 3 domain-containing protein that associates with Bax."J Biol Chem. 276. 20559-20565 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura-Oho Y, et al.: "Distinctive tissue distribution and phosphorylation of IRSp53 isoforms"Biochem Biophys Res Commun. 289. 957-960 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura-Oho Y, et al.: "Distinctive tissue distribution and phosphorylation of IRSp53 isoforms"Biochem Biophys Res Commun. 289. 957-960 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shikama Y, et al.: "Comprehensive studies on subcellular localizations and cell death-inducing activities of eight GFP-tagged apoptosis-related caspases"Exp Cell Res. 264. 315-325 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] U M, et al.: "Extended polyglutamine selectively interacts with caspase-8 and -10 in nuclear aggregates"Cell Death Differ. 8. 377-386 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] U M, et al.: "Molecular cloning and characterization of six novel isoforms of human Bim, a member of the proapoptotic Bcl-2 family"FEBS Lett. 509. 135-141 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue H, et al.: "Dexamethasone-resistant human Pre-B leukemia 697 cell line evolving elevation of intracellular glutathione level : an additional resistance mechanism"Jpn J Cancer Res. 93. 582-590 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shikama Y, et al.: "Death effector domain-only polypeptides of caspase-8 and -10 specifically inhibit death receptor-induced cell death"Biochem Biophys Res Commun. 291. 484-493 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida NL, et al.: "Analysis of gene expression patterns during glucocorticoid-induced apoptosis using oligonucleotide arrays"Biochem Biophys Res Commun. 293. 1254-1261 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujii K, et al.: "Mutations in the human homologue of Drosophila patched in Japanese nevoid basal cell carcinoma syndrome patients"Hum Mutat. 21. 451-452 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujii K, et al.: "Gorlin syndrome with ulcerative colitis in a Japanese girl"Am J Med Genet. (in press ).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanagisawa H, et al.: "HSpin1, a transmembrane protein interacting with Bcl-2/Bcl-_<XL>, induces a caspase-independent autophagic cell death"Cell Death Differ. (in press).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shikama Y, et al.: "Caspase-8 and caspase-10 activate NF-κB through RIP, NIK and IKKα kinases"Eur J Immunol. (in press).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura-Oho Y, et al.: "Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) protein is phosphorylated by c-Jun NH2-Terminal Kinase"Hum Mol Genet. (in press).

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 宮下俊之: "アポトーシスに関与する遺伝子とその異常に起因する疾患"小児内科. 34. 1725-1730 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Cuddeback, S.M., et al.: "Molecular Cloning and Characterization of Bif-1. A novel Src homology 3 domain-containing protein that associates with Bax"J. Biol. Chem.. 276(23). 20559-20565 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okamura-Oho, Y., et al.: "Distinctive tissue distribution and phosphorylation of IRSp53 isoforms"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 289(5). 957-960 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Comprehensive studies on subcellular localizations and cell death-Inducing activities of eight GFP-tagged apoptosis-related caspases"Exp. Cell Res.. 264(2). 315-325 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] U, M., et al.: "Extended polyglutamine selectively interacts with caspase-8 and -10 in nuclear aggregates"Cell Death Diff.. 8(4). 377-386 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] U, M., et al.: "Molecular cloning and characterization of six novel isoforms of human Bim, a member of the proapoptotic Bcl-2 family"FEBS Lett.. 509(1). 135-141 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, H-, et al.: "Dexamethasone-resistant human pre-B leukemia 697 cell line evolving elevation of intracellular glutathione level : an additional resistance mechanism"Jpn. J. Cancer Res.. 93(5). 582-590 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Death effector domain-only polypeptides of caspase-8 and -10 specifically inhibit death receptor-induced cell death"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 291(3). 484-493 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida, N.-L., et al.: "Analysis of gene expression patterns during glucocorticoid-induced apoptosis using oligonucleotide arrays"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 293(4). 1254-1261 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujii, K., et al.: "Mutations in the human homologue of Drosophila patched in Japanese nevoid basal cell carcinoma syndrome patients"Hum. Mutat.. 21(4). 451-452 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, H., et al.: "Dexamethasone-resistant Human Pre-B Leukemia 697 Cell Line Evolving Elevation of Intracellular Glutathione Level : AN Additional Resistance Mechanism"Japanese Journal of Cancer Research. 93(5). 582-590 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Death effector domain-only polypeptides of caspase-8 and -10 specifically inhibit death receptor-induced cell death"Biochemical and Biophysical Research Communications. 291(3). 484-493 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida, N.L., et al.: "Analysis of gene expression patterns during glucocorticoid-induced apoptosis using oligonucleotide arrays"Biochemical and Biophysical Research Communications. 293(4). 1254-1261 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fujii, K., et al.: "Mutations in the human homologue of Drosophila patched in Japanese nevoid basal cell carcinoma syndrome patients"Human Mutation. 21(4). 451-452 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fujii, K., et al.: "Gorlin syndrome with ulcerative colitis in a Japanese girl"American Journal of Medical Genetics. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yanagisawa, H., et al.: "HSpin1, a transmembrane protein interacting with Bcl-2/Bcl-xL, induces a caspase-independent autophagic cell death"Cell Death and Differentiation. (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 宮下 俊之: "アポトーシスに関与する遺伝子とその異常に起因する疾患"東京医学社. 6 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Comprehensive studies on subeellular localizations and cell death-inducing activities of eight GFP-tagged apoptosis-related caspases"Experimental Cell Research. 264(2). 315-325 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Cuddeback, S. M., et al.: "Molecular cloning and characterization of Bif-1. A novel Src homology 3domain-containing protein that associates with Bax"Journal of Biological Chemistry. 276(23). 20559-20565 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] U, M., et al.: "Extended polyglutamine selectively interacts with caspase-8 and -10 in nuclear aggregartes"Cell Death and Differentiation. 8(4). 377-386 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] U, M., et al.: "Molecular cloning and characterization of six novel isoforms of human Bim, a member of the proapontotic Bcl-2 family"FEBS Letters. 509(1). 135-141 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Okamura-Oho, Y., et al.: "Distinctive tissue distribution and phosphorylation of IRSp53 isoforms"Biochemical and Biophysical Research Communications. 289(5). 957-960 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shikama, Y., et al.: "Death effector domain-only polypeptides of caspase-8 and -10 specifically inhibit death receptor-induced cell death"Biochemical and Biophysical Research Communications. 291(3). 484-493 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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