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エリスロポエチン遺伝子を用いた酸素応答性の遺伝子操作

研究課題

研究課題/領域番号 13671046
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関筑波大学

研究代表者

今川 重彦  筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60231164)

研究分担者 山本 雅之  筑波大学, 基礎医学系, 教授 (50166823)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2001年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードErythropoietin / gene expression / GATA / HIF-1 / L-NMMA / L-arginine / Cadmium / GATA inhibitor / Gene expression / Hydrogen peroxide
研究概要

ヒトErythropoietin(Epo)遺伝子のプロモーター領域に存在するGATA配列にGATAが結合してEpo遺伝子発現を負に制御している。また、エンハンサー領域にHIF-1が結合してEpo遺伝子発現を促進している。この事実のもとに以下の研究結果を得た。
1)腎不全で著増するN^G-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)に着目し、Hep3B細胞の実験系を用いて解析した。この結果、NOS拮抗阻害薬であるL-NMMAによりNO・cGMP産生は阻害され、さらにGATA結合活性・mRNA発現レベルが亢進することによりEpo遺伝子発現が抑制されて腎性貧血が発症することを認めた(Blood 96:1716-1722,2000)。この系にL-arginineを前処理することで腎性貧血が改善されることを認めた(Kidney Int 61:396-404,2002)。
2)H_2O_2はEpo遺伝子発現を抑制するが、HIF-1α鎖の不安定化させると共にGATA結合活性を亢進させることの両機序によることを認めた(J Cell Physiol 186:260-267,2001)。
3)カドミウムによるEpo産生抑制の機序は、HIF-1結合活性の低下によるためであり、GATAの関与は認めなかった(Arch Toxicol 77:267-273,2003)。
4)マウスEpo遺伝子のプロモーターは解明されていなかったが、ヒトEpo同様にプロモーター領域のGATA配列にGATAが結合してマウスEpo遺伝子発現を抑制していることを認めた(Int J Hematol 74:376-381,2002)。
5)睡眠時無呼吸症候群の重症例を用い、一過性の低酸素刺激による生体のEPO・VEGF反応を解析した結果、重症化するにつれHbが増加するとともにVEGFは約5倍増加したが、Epoは1.6倍と低く一過性の低酸素刺激による反応様式の相違を認めた(Blood 98:1255-1257,2001,Blood 99:393-394,2002,Respiration 71:24-29,2004)。
6)慢性貧血モデルマウスにGATA特異的阻害薬であるK-7174を静脈注射することにより慢性貧血が改善されることを認めた(FASEB J 17:172-1741,2003)。
Epo遺伝子の発現に関わるkidney inducible element(KIE)を解明する目的で、BACを用いたトランスジェニックマウスでの解析により、Epo発現細胞は腎臓の近位尿細管周囲間質細胞であり、KIEは-22Kbpから-8Kbp上流域に存在することを確認した(In preparation)。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (41件)

  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "Levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome."Blood. 98. 1255-1257 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "Elevation of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome is not due to increased platelet counts."Blood. 99. 393-394 (2002)

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  • [文献書誌] Suzuki N, et al.: "Erythroid-specific expression of erythropoietin receptor rescued its null mutant mice from lethality."Blood. 100. 2279-2288 (2002)

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  • [文献書誌] Obara N, et al.: "Suppression of erythropoietin gene expression by cadmium depends on inhibition of HIF-1 not stimulation of DATA-2"Arch Toxicol. 77. 267-273 (2003)

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  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "A GATA-specific inhibitor (K-7174) rescues anemia induced by IL-1β, TNF-α or L-NMMA."FASEB J. 17. 1742-1744 (2003)

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  • [文献書誌] Suzuki N, et al.: "Identification and characterization of 2 types of erythroid progenitors that express GATA-1 at distinct levels."Blood. 15. 3575-3583 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S: "Function of transcription factor GATA-2. Molecular Biology and Clinical Use of Erythropoietin. (W.Jelkmann Eds)"F.P.GRAHAM PUBLISHING CO.. 129-144 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tabata M, Tanrumoto T, Ohmine K, Furukawa Y, Hatake K, Yamamoto Ni, Imagawa S.: "Stimulation of GATA 2 as a mechanism of hydrogen peroxide suppression in hypoxia-induced erythropoietin gene expression"J Cell Physiol. 186. 260-267 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S, Yamagudu Y Higuchi M, Neidu T, Hasegawa Y, Mukai H.Y, Suzuld N, Yamamoto M, NagasawaT.: "levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome"Blood. 98. 1255-1257 (2001)

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  • [文献書誌] Ohmine K, Ota J, Ueda M, Ueno S, Yoshida K, Yamashita Y, Kirito K, Imagawa S, Nakamura Y, Saito K, Akutsu M, Muani K, Kano Y, Komatsu N, Ozawa K, Mano H.: "Characterzation of stage progression in chronic myeloid leukemia by DNA microarray analysis with purr hematopoietic stem cells"Oncogene. 20. 8249-8257 (2001)

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  • [文献書誌] Imagawa S, Tarurnoto T, Suzuki N, Mukai H.Y, Hasegawa Y, Higuchi M, Neichi T, Ozawa K, Yamamoto M, Nagasawa T.: "L-arginine Rescues Decreased Erythropoietin Gene Expression by Stimulating GATA-2 with L-NMMA"Kidney Int. 61. 396-404 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S, Yarrzagudu Y, Higuchi M, Neidu T, Hasegawa Y, Mukai H.Y, Suzuki N, Yamarnoto M, NagasawaT.: "Elevation of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea-Hypopnea syndrome is not due to increased platelet counts"Blood. 99. 393-394 (2002)

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  • [文献書誌] Imagawa S, Suzuki N, Ohmine K, Obara N, Mukai H.Y, Ozawa K, Yamamoto M, NagasawaT.: "GATA-2 suppresses erythropoietin gene expression through GATA site in mouse erythroPoietin gene promoter"Int J Hematol. 74. 376-381 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki N, Ohneda O, Takahaslu S, Higuchi M, Mukai H, Imagawa S, Yamamoto M.: "Frythroid-specific expression of erythropoietin receptor rescued its null mutant mice from lethality"Blood. 100. 2279-2288 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Obara N, Imagawa S, Nakano Y, Suzuki N, Yamamoto M, Nagasawa T.: "Suppression of erythropoietin gee expression by cadmium depend on inhibition of HIF-1, not stimulation of GATA-2"Arch Toxicol. 77. 267-273 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S., Nakano Y, Obara N, Suzuki N, Doi T, Kodama T, Nagasawa T, Yamamoto M.: "AGATA-specific inhibitor (K-7174) rescues anemia induced by IL-1β, TNF-α or L-NMMA"FASEBJ. 17. 1742-1744 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki N, Suwabe N, Ohneda O, Obara N, Imagawa S, Pan X, Motohashi H, Yamamoto M.: "Identification and characterization of 2 types of erythroid progenitors that express GATA-1 at distinct levels"Blood. 15. 3575-3583 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Obara N, Imagawa S, Nakano Y, Yamamoto M, Noguchi T, Nagasawa T.: "Hematological Aspects of a Novel 9-Aminoanthracycline, Amrubicin"Cancer Science. 94. 1104-1106 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S, Yamaguchi Y, Ogawa K, Obara N, Suzuki N, Yamamoto Y, Nagasawa T.: "Interleukin-6 and tumor necrosis factor α in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome"Respiration. 71. 24-29 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S.: "Function of transcription factor GATA-2. Erythropoietin : Molecular Biology and Clinical Use (W.Jelkmann Eds)"F.P.GRAHAM PUBLISHING CO., Johnson City, TN. 129-144 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "Levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome"Blood. 98. 1255-1257 (2001)

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      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "Elevation of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome is not due to increased platelet counts"Blood. 99. 393-394 (2002)

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      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki N, et al.: "Erythroid-specific expression of erythropoietin receptor rescued its null mutant mice from lethality"Blood. 100. 2279-2288 (2002)

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      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Obara N, et al.: "Suppression of erythropoietin gene expression by cadmium depends on inhibition of HIF-1 not stimulation of GATA-2"Arch Toxicol. 77. 267-273 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "A GATA-specific inhibitor (K-7174) rescues anemia induced by IL-1β, TNF-α or L-NMMA"FASEB J. 17. 1742-1744 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki N, et al.: "Identification and characterization of 2 types of erythroid progenitors that express GATA-1 at distinct levels"Blood. 15. 3575-3583 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S: "Function of transcription factor GATA-2. Molecular Biology and Clinical Use of Erythropoietin"F.P.GRAHAM PUBLISHING CO., (W.Jelkmann Eds). 129-144 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Tabata M, et al.: "Stimulation of GATA-2 as a mechanism of hydrogen peroxide suppression in hypoxia-induced erythropoietin gene expression"Journal of Cellular Physiology. 186. 260-267 (2001)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "Levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome"Blood. 98. 1255-1257 (2001)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "L-arginine rescues decreased erythropoietin gene expression by stimulating GATA-2 with L-NMMA"Kidney International. 61. 396-404 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "Elevation of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome is not due to increased platelet counts"Blood. 99. 393-394 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S, et al.: "GATA-2 suppresses erythropoietin gene expression through GATA site in mouse erythropoietin gene promoter"International Journal of Hematology. 74. 376-381 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki N, et al.: "Erythroid-specific expression of the erythropoietin receptor rescued its null mutant mice from lethality"Blood. 100. 2279-2288 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S: "Function of transcription factor GATA-2. Molecular Biology and Clinical Use of Erythropoietin"F.P. GRAHAM PUBLISHING CO., (W.Jelkmann Eds). 129-144 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tabata M. et al.: "Stimulation of GATA-2 as a mechanism of hydrogen peroxide suppression in hypoxia-induced erythropoietin gene expression"Journal of Cellular Physiology. 186. 260-267 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S. et al.: "Levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with obstructive sleep apnea hypopnes syndrome"Blood. 98. 1255-1257 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ohmine K. et al.: "Characterization of stage progression in chronic myeloid leukemia by DNA microarray analysis with purified hematopoietic stem cells"Oncogene. 20. 8249-8257 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S. et al.: "L-arginine rescues decreased erythropoietin gene expression by stimulating GATA-2 with N^G-monomethy1 L-arginine in Hep3B cells and N^G-nitro-L-arginine methy1 ester in BDF1 mice"Kidney International. 61. 396-404 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S. et al.: "Elevation of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome is not due to increased platelet counts"Blood. 99. 393-394 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S. et al.: "GATA-2 suppresses erythropoietin gene expression through GATA site in mouse erythropoietin gene promoter"International Journal of Hematology. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa S.: "Function of transcription factor GATA-2. Moleculay Biology and Clinical Use of Erythropoietin"F.P.GRAHAM PUBLISHING CO (W.Jelkmann Eds) (in press).

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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