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変異FLT3チロシンキナーゼ遺伝子導入による白血病モデルマウスの樹立

研究課題

研究課題/領域番号 13671058
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

直江 知樹  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)

研究分担者 伊藤 守  実験動物中央研究所, 室長(研究職) (00176364)
清井 仁  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90314004)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2001年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
キーワードFLT3 / 白血病 / トランスジェニックマウス / 分子標的療法 / 骨髄移植モデル / 変異FLT3
研究概要

今日悪性腫瘍細胞における遺伝子変異と病態解明が飛躍的に進歩し、その腫瘍化や進展・維持に関与する分子を標的とした新たな治療法の開発が注目されている。白血病においては、急性前骨髄性白血病におけるレチノイン酸やBCR/ABL転座を持つALLや慢性骨髄性白血病に対するImatinibが画期的な治療効果をもたらすことは周知の通りである。FLT3遺伝子変異は成人AMLの約3割に認められる予後不良因子であることから、変異FLT3を分子標的とした治療法の開発は、多くの難治性白血病患者に福音をもたらすことは間違いない。しかし、変異FLT3遺伝子のもたらす生体内での作用機序およびFLT3特異的阻害剤の評価においては、変異FLT3遺伝子導入による白血病モデルマウスの樹立が必要である。本研究においては、変異FLT3導入トランスジェニックマウスと血液幹細胞への変異FLT3遺伝子導入骨髄移植モデルマウスの作製を試みた。
変異FLT3遺伝子をSR-α、β-actin、cathepsin-Gの3種類のプロモーター下流に組み込みトランスジェニックマウスの作製を試みた。SR-αプロモーターによる変異FLT3遺伝子導入は、遺伝子発現マウスを誕生させることが可能であったが、生殖器細胞における高発現のために正常生殖機能が障害され、継代可能な系統を樹立することができなかった。一方、β-actin、cathepsin-Gプロモーター下での発現においては、変異FLT3遺伝子発現マウス系統が樹立可能であった。これらの系統においては、変異FLT3 mRNAの発現は継代維持されるものの充分な蛋白発現が得られなかった。しかし、一部の系統においては、著明な肝脾腫を伴うCLL様の病態を発症した。血液幹細胞への変異FLT3導入移植モデルマウスにおいては、骨髄増殖性疾患の発症が報告されているものの、本来臨床的には特異的に認めるAMLの発症を認めていない。したがって、変異FLT3遺伝子発現量の調節と発現させる血球細胞lineageを厳密に管理した上での発現がAMLモデルマウスの作製には重要と考えられる。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

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  • [文献書誌] Luo JM: "Possible dominant-negative mutation of the SHIP gene in acute myeloid leukemia"Leukemia. 17. 1-8 (2003)

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  • [文献書誌] Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2002)

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  • [文献書誌] Ito Mamoru: "NOD/SCID/gamma (c) (null) mouse : an excellent recipient mouse model for engraftment of human cells"Blood. 100. 3175-3182 (2002)

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  • [文献書誌] Hansen-Hagge E.Thomas: "Disruption of the RanBP17/Hox11L2 region by recombination with the TCRd locus in acute lymphoblastic leukemias with t (5;4) (q34;q11)"Leukemia. 16. 2205-2212 (2002)

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  • [文献書誌] Hirose Yuka: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2002)

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  • [文献書誌] Shimozawa N: "Direct production of gene-targeted mice from ES cells by nuclear transfer and gene transmission to their progeny"Exp Anim. 51. 375-381 (2002)

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  • [文献書誌] Naoe Tomoki: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)

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  • [文献書誌] Nakagawa Y: "Arsenic trioxide-induced apoptosis through oxidative stress in cells of colon cancer cell lines"Life Sci. 70. 2253-2269 (2002)

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  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

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  • [文献書誌] Yosuke Minami: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp90 inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)

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  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)

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  • [文献書誌] Shinji Kunishima: "Novel heterozygous missense mutation in the platelet glycoprotein Ib beta gene associated with isolated giant platelet disorder"Am J Hematol. 68. 249-255 (2001)

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  • [文献書誌] Yuka Hirose: "B cell precursors differentiated from cord blood CD34^+ cells are more immature than those derived from G-CSF mobilized peripheral blood CD34^+ cells"Immunology. 104. 410-417 (2001)

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  • [文献書誌] Tomoki Naoe: "FLT3 tyrosine kinase as a target molecule for selective antileukemia therapy"Cancer Chemother Pharmacol. 48. S27-S30 (2001)

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  • [文献書誌] Hanamura I: "Ectopic expression of MAFB gene in human myeloma cells carrying (14;20) (q32;q11) chromosomal translocations"Jpn J Cancer Res. 92. 638-644 (2001)

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  • [文献書誌] Hiroshi Kosugi: "In vivo effects of a histone deacetylase inhibitor, FK228, on human acute promyelocytic leukemia in NOD/Shi-scid/scid mice"Jpn J Cancer Res. 92. 529-536 (2001)

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  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "Immunoglobulin variable region structure and B-cell malignancies"Int J Hematol. 73. 47-53 (2001)

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  • [文献書誌] Yukiya Yamamoto: "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies"Blood. 97. 2434-2439 (2001)

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  • [文献書誌] Luo JM, Yoshida H, Komura S, Ohishi N, Pan L, Shigeno K, Hanamura I, Miura K, lida S, Ueda R, Naoe T, Akao Y, Ohno R, Ohnishi K: "Possible dominant-negative mutation of the SHIP gene in acute myeloid leukemia"Leukemia. 17. 1-8 (2003)

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  • [文献書誌] Osumi K, Fukui T, Kiyoi H, Kasai M, Kodera Y, Kudo K, Kato K, Matsuyama M, Naito K, Tamimoto M, Hirai H, Saito H, Ohno R, Naoe T: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito M, Hiramatsu H, Kobayashi K, Suzue K, Kawahata M, Hioki K, Ueyama Y, Koyanagi Y, Sugamura K, Tsuji K, Heike T, Nakahata T: "NOD/SCID/gamma (c) (null) mouse : an excellent recipient mouse model for engraftment of human cells"Blood. 100. 3175-3182 (2002)

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  • [文献書誌] Hansen-Hagge TE, Schafer M, Kiyoi H, Morris SW, Whitlock JA, Koch P, Bohlmann I, Mahotka C, Bartram CR, Janssen JW: "Disruption of the RanBP17/Hox11L2 region by recombination with the TCRδ locus in acute lymphoblastic leukemias with t (5 ; 14) (q34 ; qll)"Leukemia. 16. 2205-2212 (2002)

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  • [文献書誌] Hirose Y, Kiyoi H, Iwai M, Yokozawa T, Ito M, Naoe T: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimozawa N, Ono Y, Muguruma K, Hioki K, Araki Y, Shinkai Y, Kono T, Ito M: "Direct production of gene-targeted mice from ES cells by nuclear transfer and gene transmission to their-progeny"Exp Anim. 51. 375-381 (2002)

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  • [文献書誌] Naoe T, Tagawa Y, Kiyoi H, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Kusumoto S, Shimazaki C, Saito K, Akiyama H, Motoji T, Nishimura M, Shinagawa K, Ueda R, Saito H, Ohno R: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-Tl in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)

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  • [文献書誌] Nakagawa Y, Akao Y, Morikawa H, Hirata I, Katsu K, Naoe T, Ohishi N, Yagi K: "Arsenic trioxide-induced apoptosis through oxidative stress in cells of colon cancer cell lines"Life Sci. 70. 2253-2269 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kiyoi H, Naoe T: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

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  • [文献書誌] Minami Y, Kiyoi H, Yamamoto Y, Yamamoto K, Ueda R, Saito H, Naoe T: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp90 inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)

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  • [文献書誌] Kiyoi H, Ohno R, Ueda R, Saito H, Naoe T: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)

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  • [文献書誌] Kunishima S, Naoe T, Kamiya T, Saito H: "Novel heterozygous missense mutation in the platelet glycoprotein Ib beta gene associated with isolated giant platelet disorder"Am J Hematol. 68. 249-255 (2001)

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  • [文献書誌] Hirose Y, Kiyoi H, Itoh K, Kato K, Saito H, Naoe T: "B cell precursors differentiated from cord blood CD34^+ cells are more immature than those derived from G-CSF mobilized peripheral blood CD34^+ cells"Immunology. 104. 410-417 (2001)

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  • [文献書誌] Naoe T, Kiyoi H, Yamamoto Y, Minami Y, Yamamoto K, Ueda R, Saito H: "FLT3 tyrosine kinase as a target molecule for selective antileukemia therapy"Cancer Chemother Pharmacol. 48 Suppl. S27-S30 (2001)

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  • [文献書誌] Hanamura I, Iida S, Akano Y, Hayami Y, Kato M, Miura K, Harada S, Banno S, Wakita A, Kiyoi H, Naoe T, Shimizu S, Sonta SI, Nitta M, Taniwaki M, Ueda R: "Ectopic expression of MAFB gene in human myeloma cells carrying (14 ; 20) (q32 ; q11) chromosomal translocations"Jpn J Cancer Res. 92. 638-644 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kosugi H, Ito M, Yamamoto Y, Towatari M, Ito M, Ueda R, Saito H, Naoe T: "In vivo effects of a histone deacetylase inhibitor, FK228, on human acute promyelocytic leukemia in NOD / Shi-scid/scid mice"Jpn J Cancer Res. 92. 529-536 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kiyoi H, Naoe T: "Immunoglobulin variable region structure and B-cell malignancies"Int J Hematol. 73. 47-53 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T: "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies"Blood. 97. 2434-2439 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuoki Osumi: "Rapid screening of leukemia fusion transcripts in acute leukemia by Real-time PCR"Leuk Lymphoma. 43. 2291-2299 (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yuka Hirose: "Successful Treatment with Imatinib Mesylate of a CML Patient in Megakaryoblastic Crisis with Severe Fibrosis"Int J Hematol. 76. 349-353 (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. 43. 1541-1547 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yosuke Minami: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cells by Hsp9O inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hitoshi Kiyoi: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tomoki Naoe: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoi H: "FLT3 in human hematologic malignancies"Leuk Lymphoma. (in press).

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoi H: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. (in press).

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Naoe T: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemotherapy"Leukemia.. 16. 203-208 (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamamoto Y: "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies"Blood. 97・8. 2434-2439 (2001)

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  • [文献書誌] Naoe T: "FLT3 tyrosine kinase as a target molecule for selective antileukemia therapy"Cancer Chemother Pharmacol. 48. S27-30 (2001)

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  • [文献書誌] Hirose Y: "B cell precursors differentiated from cord blood CD34^+ cells are more immature than those derived from G-CSF mobilized peripheral blood CD34^+ cells"Immunology. 104. 410-417 (2001)

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  • [文献書誌] Kiyoi H: "Immunoglobulin variable region structure and B-cell malignancies"Int J Hematol. 73・1. 47-53 (2001)

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  • [文献書誌] Hanamura I: "Ectopic expression of MAFB gene in human myeloma cells carrying(14;20)(q32;q11) chromosomal translocations"Jpn J Cancer Res. 92・6. 638-644 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kosugi H: "In vivo effects of a histone deacetylase inhibitor, FK228, on human acute promyelocytic leukemia in NOD/Shi-scid/scid mice"Jpn J Cancer Res. 92. 529-536 (2001)

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  • [文献書誌] Kunishima S: "Novel heterozygous missense mutation in the platelet glycoprotein Ib beta gene associated with isolated giant platelet disorder"Am J Hematol. 68. 249-255 (2001)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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