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STI571を用いた慢性骨髄性白血病の新しい治療法確立に向けての基礎的研究

研究課題

研究課題/領域番号 13671079
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関自治医科大学

研究代表者

古川 雄祐  自治医科大学, 医学部, 助教授 (00199431)

研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2002年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードSTI571 / BCR / ABL / CML / リン酸化 / 分子標的 / 細胞周期 / p18 / 併用療法 / P18 / ETV6 / ARG / cell cycle / CDK inhibitor / INK4c
研究概要

BCR/ABLキナーゼの特異的阻害薬であるSTI571は慢性骨髄性白血病(CML)の分子標的治療薬として注目を集めている。STI571の作用機序の詳細を明らかにし、STI571を中心とするCMLの新しい治療法の確立に寄与することを目的として以下の研究を行った。
(1)STI571の作用機序の分子レベルにおける解析:STI571の新たなるターゲットの1つで、急性白血病の発症に関与することが知られているETV6/ARGの抑制の機構を解析した。ETV6/ARGを発現する白血病細胞株HT93Aにおいては、治療濃度のSTI571ではアポトーシスは誘導されず、G1期停止が増殖抑制の主体であることがわかった。さらにその機序として、CDK抑制因子の1つであるp18/INK4cの発現が、mRNAおよび蛋白レベルで誘導されることを明らかにした(Nishimura, N.et al.,Oncogene 22:4074-4082,2003)。この現象はCMLにおいては観察されず、STI571の分子標的が疾患によって異なる可能性が示唆される。そこで現在proteomicsを用いてSTI571の標的蛋白の包括的解析を試みている。
(2)STI571と現在使用されているCML治療薬との併用効果とその分子基盤の解明:STI571は単独でもCMLに対しかなりの効果を収めているが、治療成績をさらに向上させるためには、現在使用されているCML治療薬との併用が必須である。STI571と他剤の最適な組み合わせを決定するため、isobologramを用いた解析を行い、STI571がインターフェロンおよびvincristineとの同時使用で強い相乗効果を示すこと、methotrexateとの組み合わせでは効果が減弱することを見い出した(Kano, Y.et al.,Blood 97:1999-2007,2001)。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (26件)

  • [文献書誌] Fujita, N., Furukawa, Y., et al.: "Differences in E2F Subunit Expression in Quiescent and Proliferating Vascular Smooth Muscle Cells"Am.J.Physiol.. 283. H204-H212 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujita, N., Furukawa, Y., et al.: "Hyperglycemia Enhances Proliferation of Vascular Smooth Muscle Cells through the Induction of Nuclear Factor-κB (NF-κB) Activation by Angiotensin II and the Augmentation of E2F-1 Up-regulation by Growth Factors"Mol.Cell.Endocrinol.. 192. 75-84 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kano, Y. et al.: "In Vitro Cytotoxic Effects of a Tyrosine Kinase Iinhibitor STI571 in Combination with Commonly used Antileukemic Agents"Blood. 97. 1999-2007 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito, C., et al.: "Modulation of the Erythropoietin-induced Proliferative Pathway by cAMP in Vascular Smooth Muscle Cells"Am.J.Physiol.. 283. C1715-C1721 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furukawa, Y. et al.: "Apaf-1 is a Mediator of E2F-1-induced Apoptosis."J.Biol.Chem.. 277. 39760-39768 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura, N., et al.: "Suppression of ARG Kinase Activity by STI571 Induces Cell Cycle Arrest through Up-Regulation of CDK Inhibitor p18/INK4c"Oncogene. 22. 4074-4082 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Gupta, S., Radha, V., Furukawa, Y., Swarup, G.: "Direct Transcriptional Activation of Human Caspase-1 by Tumor Suppressor p53"J.Biol.Chem.. 276. 10585-10588 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kano, Y., Akutsu, M., Mano, H., Sato, Y., Tsunoda, S., Homma, Y., Furukawa, Y.: "In Vitro Cytotoxic Effects of a Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in Combination with Commonly Used Antileukemic Agents"Blood. 97. 1999-2007 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, M., Terui, Y., Tanaka, M., Tomizuka, H., Mishima, Y., Ikeda, M., Kasahara, T., Uwai, M., Ueda, M., Inoue, R., Ito, T., Yamada, M., Hayasawa, H., Furukawa, Y., Ishizaka, Y., Ozawa, K., Hatake, K.: "Antitumor Effect of β2-Microglobulin in Leukemic Cell-bearing Mice via Apoptosis-inducing Activity : Activation of Caspase-3 and Nuclear Factor-κB"Cancer Res.. 61. 4414-4417 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Otsuki, T., Furukawa._Y., Ikeda, K., Endo, H., Yamashita, T., Shinohara, A., Iwamatsu, A., Ozawa, K., Liu, J.M.: "Fanconi Anemia Protein, FANCA, Associates with BRG1, a Component of the Human SWI/SNF Complex"Hum.Mol.Genet.. 10. 2651-2660 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furukawa, Y., Nishimura, N., Furukawa, Y., Satoh, M., Endo, H., Iwase, S., Yamada, H., Matsuda, M., Kano, Y., Nakamura, M.: "Apaf-1 is a Mediator of E2F-1-induced Apoptosis"J.Biol.Chem.. 277. 39760-39768 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inaba, N., Hiruma, T., Togayachi, A., Iwasaki, H., Wang, X.-H., Furukawa, Y., Sumi, R., Kudo, T., Fujimura, K., Iwai, T., Gotoh, M., Nakamura, M., Nanimatsu, H.: "A Novel I-Branching β-1, 6-N-acetylglucosaminyltransferase Involved in the Human Blood Group I Antigen Expression"Blood. 101. 2870-2876 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura, N., Furukawa, Y., Nakamura, M., Kishi, K., Okuda, K., Sato, Y., Kano, Y.: "Suppression of ARG Kinase Activity by STI571 Induces Cell Cycle Arrest through Up-Regulation of CDK Inhibitor p18/INK4c"Oncogene. 22. 4074-4082 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii, H., Vecchione, A., Furukawa, Y., Sutheesophon, K., Han, S.-Y., Druck, T., Kuroki, T., Trapasso, F., Nishimura, M., Saito, Y., Ozawa, K., Croce, C.M., Huebner, K., Furukawa, Y.: "Expression of FRA16D/WWOX and FRA3B/FHIT Genes in Hematopoietic Malignancies"Mol.Cancer Res.. 1. 940-947 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujita, N., Furukawa, Y.et al.: "Differences in E2F Subunit Expression in Quiescent and Proliferating..."Am. J. Physiol.. 283. H204-H212 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fujita, N., Furukawa, Y.et al.: "Hyperglycemia Enhances Proliferation of Vascular Smooth Muscle Cells..."Mol. Cell. Endocrinol.. 192. 75-84 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Furukawa, Y.et al.: "Apaf-1 is a Mediator of E2F-1-induced Apoptosis"J. Biol. Chem.. 277. 39760-39768 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ito, C., et al.: "Modulation of the Erythropoietin-induced Proliferative Pathway by cAMP"Am. J. Physiol.. 283. C1715-C1721 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Akutsu, M., Furukawa, Y.et al.: "Schedule-dependent synergism and antagonism between methotrexate and..."Leukemia. 16. 1808-1817 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Inaba, N., et al.: "A Novel I-Branching, b-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Involved in..."Blood. 101. 2870-2876 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kawasaki, A. et al.: "Down regulation of an AIM-1 Kinase Couples with Megakaryocytic..."J. Cell Biol. 152 : 275-287, 2001.. 152. 275-287 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kano, Y. et al.: "Schedule-dependent Interaction between Raltitrexed and..."Oncology Res. 12 : 137-148, 2001.. 12. 137-148 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Gupta, S. et al.: "Direct Transcriptional Activation of Human Caspase-1..."J. Biol. Chem. 276 : 10585-10588, 2001.. 276. 10585-10588 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kano, Y. et al.: "In Vitro Cytotoxic Effects of a Tyrosine Kinase Inhibitor STI571..."Blood 97 : 1999-2007, 2001.. 97. 1999-2007 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Otsuki, T. et al.: "Fanconi Anemia Protein, FANCA, Associates with BRG1..."Hum. Mol. Genet. 10 : 2651-2660, 2001.. 10. 2651-2660 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kano, Y., Furukawa, Y: "Combination Chemotherapy of STI571 with Antileukemic Agents..."J. Hematother. Stem Cell Res.. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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