| 研究課題/領域番号 |
13671111
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
湯澤 由紀夫 (湯沢 由紀夫) 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00191479)
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| 研究分担者 |
門松 健治 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (80204519)
松尾 清一 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70190410)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | ミッドカイン / 尿細管間質障害 / 糸球体腎炎 / アンチセンス療法 / ノックアウトマウス / 凝固・線溶 / Th1 / Th2 / midkine / ヘパリン結合型成長因子 / ケモカイン |
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| 研究概要 |
平成14年度は、腎の虚血再還流モデルでの尿細管間質障害におけるMKアンチセンス療法の有効性について中心に検討した。MKアンチセンス療法は、予防的投与のみならず、尿細管・間質障害発症後に投与しても、有効性が確認された。この結果、尿細管間質障害の治療戦略として、抗MK療法の臨床応用が強く期待される。
虚血再還流障害の場合、尿細管での明かなMKの発現の増強が見られたが、シスプラチン腎症では、薬剤投与後、MKの一過性の発現減少が見られた。しかし、尿細管・間質障害の程度、炎症細胞浸潤、アポトーシス誘導、さらに死亡率において、野生型のほうがMKノックアウトマウスに比べて有意に程度が重いことを確認した。以上の尿細管間質障害の2つのモデルから、尿細管においてMKは組織障害性に作用していることが確認された。
一方、加速型馬杉腎炎でみられる糸球体腎炎においては、野生型ではsubnephritogenicな条件下で、MKノックアウトマウスでは血栓形成・半月体形成を中心とした著しい糸球体障害が見られた。その原因として、毛細血管内ではMKはPAI-1発現を抑制し、その結果抗炎症性に作用することが考えられ、MKの持つ炎症細胞への走化性とのバランスで腎炎の進行がコントロールされていること、さらに、MKは、Th1/Th2 balanceに関わるサイトカイン発現に直接関与し、尿細管・間質とは逆に組織保護性に作用する可能性が考えられる。
以上の研究成果により、我が国で新たにクローニングされた成長因子であるミッドカインが、各種病態において多様な生物学的機能を持ち、病態の発症・進展に深く関与していることが確認された。ミッドカインのレセプターとしてLDL-レセプターファミリーのLRPやMegalinが同定されており、これらのレセプターを介した情報伝達経路の解明が今後重要な課題となっている。ミッドカインを標的とした治療法の臨床応用を考える上で、本研究の成果は重要な情報をもたらすものと期待される。
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