腎機能低下にともなう骨カルシウム代謝異常の新しい病態と治療に関する研究

• 研究課題/領域番号: 13671115
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 深川 雅史 神戸大学, 医学部附属病院, 助教授 (00211516)
• 研究分担者: 角田 隆俊 東海大学, 医学部, 講師 (50276854)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2002年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
• キーワード: 腎不全 / 骨代謝 / PTH / osteoprotegerin / 尿毒物質 / ビタミンD / Osteoprotegerin / whole / ビタミンK2

研究概要

血液透析技術の進歩により,腎不全患者の社会復帰が可能となったが,骨病変などの合併症がその大きな障害となっている.当研究では,その中で無形成骨の発症に関与する,骨のPTHに対する抵抗性の機序を中心に検討を行った.
(1)PTH分解産物の検討
1-84PTHのみを検出するwhole PTHアッセイを用いて検討したところ,腎不全のいずれの時期においても,従来のintact PTHアッセイは7-84PTHフラグメントを測りこんでいたことが明らかになった.また,7-84PTHの蓄積に腎機能の低下が大きな役割を果たしていることを証明した.
(2)モデルラットにおけるPTH抵抗性の検討
10週齢SD系雄性ラットに,甲状腺副甲(TPTx)を施し,さらに1/2,3/4,5/6腎切除(Nx)またはsham手術を行い,rat PTH(1-34)を0.1μg/kg/hrで持続投与し6週間飼育した.TPTx-Nx群は,TPTx-sham群に比し,全て低回転骨に移行しており,類骨量,骨形成率の低下は腎機能低下の程度に依存しており,活性炭製剤AST120を経口投与したところ,骨芽細胞機能,骨形成の改善がみられた.したがって,腎不全で蓄積する何らかの物質が骨のPTHに対する抵抗性を惹起する可能性がある.
(3)骨吸収抑制に対するosteoprotegerin(OPG)の関与
PTHによって骨芽細胞に誘導されるRANKLが破骨細胞に作用するのをブロックするOPGの動態を検討したところ,腎機能の低下とともに上昇し,長期透析患者では正常の5倍に達した.骨組織との比較を行ったところ,OPG濃度は,ES/BSと有意な負の相関関係をしめし,同等のPTHレベルでも,OPGが高い方が骨吸収は低下していた.したがって,腎不全においてはOPGが蓄積するために,破骨細胞の活性化が低下している.

研究成果

• [文献書誌] Nakanishi et al.: "Comparison of intact PTH assay and whole PTH assay in long-term dialysis parients"Am J Kidney Dis. 38. S152-S155 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kazama JJ et al.: "Increased circulating levels of osteoclastgenesis inhibitory factor/osteoprotegerin in patients with chronic renal failure : Possible roles in skeletal resistance to PTH in uremia"Am J Kidney Dis. 39. 525-532 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Iwasaki Y et al.: "Maintenance of trabecular structure and bone volume by vitamin K2 in mature rats with long-term tail suspension"J Bone Mineral Metab. 20. 216-222 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamashita H et al.: "Role of cyclase activating parathyroid hormone (1-84PTH) measurements during parathyroid surgery : Potential improvement of intraoperative PTH assay"Ann Surg. 236. 105-111 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fukagawa M et al.: "Management of the patients with advanced secondary Hyperparathyroidism : the Japanese approach"Nephrol Dial Transplant. 17. 1553-1557 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hirata M et al.: "22-Oxacalcitriol suppresses PTH with less risk of cardiovascular calcification and deterioration of residual renal function in subtotally nephrectomized rats"Nephrol Dial Transplant. 18(印刷中). (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fukagawa M, Kazama JJ, Shigematsu T: "Skeletal resistance to PTH as a basic abnormality underlying uremic bone diseases"Am J Kidney Dis. 38 (Suppl 1). S152-S155 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakanishi S, Kazama JJ, Shigematsu T, Iwasaki Y, Cantor TL, Kurosawa T, Fukagawa M: "Comparison of intact PTH assay and whole PTH assay in long-tern dialysis patients"Am J Kidney Dis. 38 (Suppl 1). S172-S174 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sato T, Tominaga Y, Iwasaki Y, Kazama JJ, Shigematsu T, Inagaki H, Watanabe I, Katayama A, Haba T, Uchida K, Fukagawa M: "Osteopritegerin levels befort and after renal transplantation"Am J Kidney Dis. 38 (Suppl 1). S175-S177 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Komuro H, Mori M, Hayashi Y, Fukagawa M, Makino S, Takahara K, Greenspan DS, Momoi M: "Lack of the BMP-1 gene mutation in patients with gastroschisis"J Pediat Surg. 36. 885-887 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tsuruta Y, Ito Y, harada KI, Narita Y, Ohbayashi T, Azekura H, Fukagawa M, Narita M, Maeda K: "Measurements of blood DMSO and DMSO2 in a healthy person and a hemodialysis patient"Clin Exp Nephrol. 5. 158-162 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazama JJ, Shigematsu T, Tsuda E, Yano K, Miura M, Kawaguchi Y, Gejyo F, Kurokawa K, Fukagawa M: "Increased circulating levels of osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin in patients with chronic renal failure : Possible roles in skeletal resistance to FTH in uremia"Am J Kidney Dis. 39. 525-532 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hanafusa N, Yatomi Y, Yamada K, Hori Y, Nangaku H, Okuda T, Fujita T, Kurokawa K, Fukagawa M: "Sphingosine 1-phosphate stimulates DNA synthesis in rat mesangial cells from outside of the cell"Nephrol Dial Transplant. 17. 580-586 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwasaki Y, Yamato H, Murayama H, Sato M, Takahashi T, Ezawa I, Kurokawa K, Fukagawa M: "Maintenance of trabecular structure and bone volume by vitamin K2 in mature rats with long-term tail suspension"J Bone Mineral Metab. 20. 216-222 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamashita H, Gao P, Noguchi S, Cantor T, Uchino S, Watanabe S, Yamashita H, Kawamoto H, Fukagawa M: "Role of cyclase activating parathyroid hormone (1-84 PTH) measurements during parathyroid surgery : Potential improvement of intraoperative PTH assay"Ann Surg. 236. 105-111 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yokoyama K, Kagami S, Shigematsu T, Nakayama M, Fukagawa M, Kawaguchi Y, Hosoya T: "The negative Ca2+ balance is involved in the stimulation of PTH secretion"Nephron. 92. 86-90 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukagawa M, Kazama JJ, Shigematsu T: "Management of the patients with advanced secondary hyperparathyroidism : the Japanese approach"Nephrol Dial Transplant. 17. 1553-1557 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yano S, Tsukamoto T, Kobayashi A, Murata M, Nakanishi S, Nomura R, Sowa H, Fukagawa M, Sugimoto T, Chihara K: "Determination of parathyroid hormone levels in fine needle aspirates of ectopic parathyroid glands (letter)"Nephrol Dial Transplant. 17. 1707-1708 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwasaki Y, yamato H, Murayama H, Takahashi T, Ezawa I, Kurokawa K, Fukagawa M: "Menatetrenone prevents osteoblast dysfunction in unilateral sciatic neurectomized rats"Jpn J Pharmacol. 90. 88-93 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukagawa M, Kazama JJ, Kurokawa K: "Renal osteodystrophy and secondary Hyperparathyroidism"Nephrol Dial Transplant. 17 (Suppl 10). 2-5 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirata M, Endo K, Ohkawa H, Kumaki K, Kubodera N, Slatopolsky E, Kurokawa K, Fukagawa M: "A comparison between daily and thrice-weekly i.v. administration of 1,25-dihydroxy-22-oxavitamin D3 regarding suppression of parathyroid hormone secretion and calcemic action in uraemic rats"Nephrol Dial Transplant. 17 (Suppl 10). 37-40 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirata M, Endo K, Katsumata K, Ichikawa F, Kubodera N, Fukagawa M: "A comparison between 1,25-dihydroxy-22-oxavitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 regarding suppression of parathyroid hormone secretion and calcaemic action"Nephrol Dial Transplant. 17 (Suppl 10). 41-45 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukagawa M, Kurokawa K: "Calcium homeostasis and imbalance"Nephron. 92 (Suppl 1). 41-45 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazama JJ, Kato H, Sato T, Shigematsu T, Fukagawa M, Iwasaki Y, Gejyo F: "Circulating osteoprotegerin is not removed through haemodialysis membrane (letter)"Nephrol Dial Transplant. 17. 1860-1861 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwasaki Y, Yamato H, Murayama H, Sato M, Takahashi T, Ezawa I, Kurokawa K, Fukagawa M: "Combination use of vitamin K2 further increases bone volume and ameriolates extremely low turnover bone induced by bisphosphonate therapy in tail-susupension rats"J Bone Miner Metab. 21. 154-160 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirata M, Katsumata K, Endo K, Fukushima N, Ohkawa H, Fukagawa M: "22-Oxacalcitriol suppresses PTH with less risk of cardiovascular calcification and deterioration of residual renal function in subtotally nephrectomized rats"Nephrol Dial Transplant. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwasaki Y, Kakuta T, Haruguchi H, Fukuda N, Kurokawa K, Fukagawa M: "Adenovirus mediated functional genes transfer into parathyroid cell in vivo and in vitro"Nephrol Dial Transplant. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanno Y, Yokoyama K, Nakayama M, Katoh A, Yamamoto H, Iwasaki Y, cantor T, Fukagawa M, Shigematsu T, Hosoya T: "The new IRMA assay (whole PTH) is a more useful for PTH effect on bone than the Allegro "intact" PTH assay in CAPD patients with low bone turnover marker"Nephrol Dial Transplant. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazama JJ, Gejyo F, Kurosawa T, Fukagawa M: "Role of osteoclastic dysfunction in the development of renal bone disease"Nephrol Dial Transplant. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazama JJ et al.: "Increased circulating levels of osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin in patients with chronic renal failure"Am J Kidney Dis. 39. 525-532 (2002)
• [文献書誌] Hanafusa et al.: "Sphingosine 1-phosphate stimulates DNA synthesis in rat mesangeal cells from outside of the cell"Nephrol Dial Transplant. 17. 580-586 (2002)
• [文献書誌] Iwasaki Y et al.: "Maintenance of trabecular structure and bone volume by vitamin K2 in mature rats with long-term tail suspension"J Bone Mineral Metab. 20. 216-222 (2002)
• [文献書誌] Yamashita H et al.: "Role of cyclase activating parathyroid hormone (1-84 PTH) measurements during parathyroid surgery"Ann Surgery. 236. 105-111 (2002)
• [文献書誌] Yokoyama K et al.: "The negative Ca2+ balance is involved in the stimulation of PTH secretion"Nephron. 92. 86-92 (2002)
• [文献書誌] Iwasaki Y et al.: "Adenovirus mediated functional gene transfer in to parathyroid cells in vivo and in vitro"Nephrol Dial Transplant. 18(in press). (2003)
• [文献書誌] Kazama JJ et al.: "Increased circulating levels of osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoporotegerin in Patients with chronic renal failure"Am J Kidney Dis. 39. 525-532 (2002)
• [文献書誌] Fukagawa M et al.: "Skeletal resistance to PTH as a basic abnormality underlying uremic bone diseases"Am J Kidney Dis. 38(Suppl 1). S152-S155 (2001)
• [文献書誌] Nakanishi S et al.: "Comparison of intact PTH assay and whole PTH assay in long-term dialysis Patients"Am J Kidney Dis. 38(Suppl 1). S172-S177 (2001)
• [文献書誌] Sato T et al.: "Osteoprotegerin levels before and after renal transplantation"Am J Kidney Dis. 38(Suppl 1). S175-S177 (2001)
• [文献書誌] Hanafusa N et al.: "Sphingosine 1-phosphate stimulates DNA synthesis in rat mesangial cells from outside of the cell"Nephrol Dial Transplant. 17(印刷中). (2002)