| 研究課題/領域番号 |
13671127
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
岡田 浩一 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60233342)
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| 研究分担者 |
菅野 義彦 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (30276232)
鈴木 洋通 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80129494)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2002年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
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| キーワード | 急性進行性糸球体腎炎 / 線維化 / 線維芽細胞 / 遺伝子治療 / 急速進行性糸球体腎炎 / 腎間質線維化 / FSP1 / アポトーシス / 抗基底膜抗体腎炎 / 間質線維化 / トランスジェニックマウス / thymidine kinase / gancyclovir |
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| 研究概要 |
FSP1プロモーターにHSVのthymidine kinase cDNAを連結させたFSP1陽性FbLCに特異的なアポトーシス誘導遺伝子FSP1.tkを導入したトランスジェニックマウス(TKマウス)を用い、抗GBM抗体腎炎を作成する。間質病変を構成するFbLCにおいて、FSP1やaSMA等の形質マーカーとprofibrotic humoral factorやextracellular matrix protein産生等の機能マーカーを免疫染色もしくはin situ hybridizationを組み合わせた二重〜三重染色を用いて検出し、その役割を検討する。また有意な間質病変が出現する4週目よりgancyclovir(GCV)を連日投与してFSP1陽性FbLCにアポトーシスを誘導し、その間質病変への影響を検討する。4週から8週にかけて抗GBM抗体腎炎の間質病変が出現/進行し、FSP1遺伝子発現およびFSP1陽性FbLC数の増加と平行して1型コラーゲン遺伝子発現が亢進していた。各種マーカーを組み合わせた検討からFSP1陽性FbLCは1型コラーゲン産生を担っていることが明かとなった。TKマウスの間質病変においてFSP1陽性FbLCはTK陽性であり、GCV単回投与によるアポトーシスの誘導が確認された。4週から8週にかけてのGCV慢性投与によって抗GBM抗体腎炎の間質におけるFSP1陽性FbLC数の増加および1型コラーゲン遺伝子発現は有意に抑制された。間質病変の進行抑制と平行して血清クレアチニンの上昇は有意に抑制された。抗GBM抗体腎炎の間質病変は様々な形質を担うFbLCによって構成されており、その内でもFSP1陽性FbLCは最終的な間質線維化〜瘢痕病巣を形成する1型コラーゲンの産生を担当しており、特に重要な細胞と考えられる。FSP1陽性FbLCをFSP1.tk/GCVシステムを用いてアポトーシスを介して特異的に排除することは間質病変の進行を有意に抑制し、また腎機能障害の進行も抑制することが可能であった。このことはFbLCの分化、機能を調節する因子を解明することにより、間質病変特異的な治療法の開発が展望できるものと考えられる。
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