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骨形成の調節機構における脂肪細胞の役割と老人性骨粗鬆症におけるその異常の解明

研究課題

研究課題/領域番号 13671150
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌学
研究機関東京大学

研究代表者

竹内 靖博  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50202164)

研究分担者 中山 耕之介  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20322076)
福本 誠二  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30202287)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2002年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2001年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード骨芽細胞 / 脂肪細胞 / インターロイキン11 / PPARγ / 骨髄間質細胞 / トランスジェニックマウス / 骨粗鬆症 / 骨形成 / Smad
研究概要

1.インターロイキン11(IL-11)による骨髄脂肪細胞と骨芽細胞の分化振り分け機序の解明
(1)IL-11の骨髄脂肪細胞と骨芽細胞の分化振り分けへの関与を検討するために、脂肪細胞転写因子PPARγおよび骨芽細胞分化に必須の転写因子Smad1の活性化におけるIL-11の役割について、脂肪細胞と骨芽細胞の両者に分化誘導できる株化骨髄間質細胞ST2を用いて検討を行った。IL-11はPPARγ依存性転写活性を抑制し、Smad1依存牲転写活性を促進した。
(2)IL-11の役割をin vivoで明らかにするために、ヒトIL-11トランスジェニックマウスの骨・骨髄組織、骨形態計測をコントロールマウスと比較倹討した。10週齢IL-11トランスジェニックマウスでは骨格系には変形や異常を認めなかったが、その大腿骨の骨密度は対照に比して高値であり、皮質骨の肥厚が観察された。骨形態計測では骨形成の亢進が認められた。
(3)卵巣摘除により著明に骨量が減少するが、IL-11トランスジェニックマウスにおいても卵巣摘除後4週間でSham手術群に比べて有意な骨量の減少を認めた。しかし、卵巣摘除マウス同士の比較では、対照群に比べてトランスジェニックマウスにおいて骨形成の亢進と骨量の高値を認めた。この成績は、IL-11の骨に対する作用は卵巣機能とは無関係であり、卵巣機能不全状態においてもIL-11が骨形成を促進し、骨量を増加させることを示すものである。
2.脂肪細胞と骨芽細胞の分化振り分けにおける転写因子PPARγの役割の解明
PPARγの転写活性化能が骨芽細胞におよぼす影響を、PPARγのドミナントネガテイブ体を細胞に発現させて検討した。ST2細胞を用いて、PPARγ(P467L)変異体を恒常的に発現する細胞を複数選択し実験した。これらの細胞は、脂肪細胞への分化のみならず骨芽細胞への分化も抑制されていることが明らかとなり、PPARγが脂肪細胞への分化のみならず骨芽細胞への分化にも密接に関連することが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (49件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (49件)

  • [文献書誌] Shimada T, et al.: "Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia"Proc Natl Acad Sci USA. 98(11). 6500-6505 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukumoto S, et al.: "Inactivating mutations of calcium-sensing receptor results in parathyroid lipohyperplasia"Diag Mol Pathol. 10(4). 242-247 (2001)

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  • [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Effects of 1-year treatment with fluvastatin or parvastatin on bone"Am J Med. 110(7). 584-587 (2001)

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  • [文献書誌] Tamura Y, et al.: "Focal adhesion kinase activity is required for bone morphogenetic protein-Smadl signaling and osteoblastic differentiation in murine MC3T3-El cells"J Bone Miner Res. 16(10). 1772-1779 (2001)

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  • [文献書誌] Suzawa M, et al.: "Stimulation of Smadl transcriptional activity by Ras-extracellular signal-regulated kinase pathway : a possible mechanism for collagen-dependent osteoblasticdifferentiation"J Bone Miner Res. 17(2). 240-248 (2002)

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  • [文献書誌] Chikatsu N, et al.: "Clonal endothelial cells produce humoral factors that inhibit osteoclast-like cell formation in vitro"Endocr J. 49(4). 439-447 (2002)

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  • [文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Parathyroid hormone-related protein induced coupled increases in bone formation and resorption markers for 7 years in a patient with malignant islet cell tumors"J Bone Miner Res. 17(5). 753-757 (2002)

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  • [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter's syndrome"Lancet. 360. 692-694 (2002)

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  • [文献書誌] Shimada T, et al.: "Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes"Endocrinology. 143(8). 3179-3182 (2002)

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  • [文献書誌] Yamazaki Y, et al.: "Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic"J Clin Endocrinol Metab. 87(11). 4957-4960 (2002)

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  • [文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice"J Biol Chem. 277(50). 49011-49018 (2002)

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  • [文献書誌] Chikatsu N, et al.: "A family of autosomal dominant hypocalcemia with an activating mutation of calcium-sensing receptor gene"Endocr J. 50(1). 91-96 (2003)

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  • [文献書誌] Suzawa M, et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-γ function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nat Cell Biol. (In press). (2003)

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  • [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients"J Bone Miner Metab. (In press). (2003)

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  • [文献書誌] Nakayama K, et al.: "Receptor tyrosine kinases inhibit bone morphogenetic protein-Smad responsive promoter activity and differentiation of murine MC3T3-E1 osteoblast-like cells"J Bone Miner Res. (In press). (2003)

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  • [文献書誌] Toshijima E, et al.: "Decreased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice"J Bone Miner Res. (In press). (2003)

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  • [文献書誌] Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R, Takeda S, Takeuchi Y, Fujita T, Fiilcnmntn S, and Yamashita T.: "Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia"Proc Nail Acad Sci USA. 98(11). 6500-6505 (2001)

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  • [文献書誌] Fukumoto S. Chikatsu N, Okazaki R, Takeuchi Y, Tamura Y, Murakami T, Obara T, and Fujita T.: "Inactivating mutations of calcium-sensing receptor results in parathyroid lipohyperplasia"Diag Mol Pathol. 10(4). 242-247 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe S. Fukumoto S, Takeuchi Y, Fujita H, Nakano T, and Fujita T.: "Effects of 1-year treatment with fluvastatin or pravastatin on bone"Am J Med. 110(7). 584-587 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tamura Y, Takeuchi Y, Suzawa M, Fukumoto S, Kato M, Miyazono K, and Fujita T.: "Focal adhesion kinase activity is required for bone morphogenetic protein-Smad1 signaling and osteoblastic differentiation in murine MC3T3-E1 cells"J Bone Miner Res. 16(10). 1772-1779 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzawa M, Tamura Y, Fukumoto S, Miyazono K, Fujita T, Kato S, and Takeuchi Y.: "Stimulation of Smad1 transcriptional activity by Ras-extracellular signal-regulated kinase pathway : a possible mechanism for collagen-dependent osteoblastic differentiation"J Bone Miner Res. 17(2). 240-248 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikatsu N, Takeuchi Y, Fukumoto S, Yano K, Fujita N, Tsuruo T, and Fujita T.: "Clonal endothellal cells produce humoral factors that inhibit osteoclast-like cell formation in vitro"Endocr J. 49(4). 439-447 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi Y, Fukumoto S, Nakayama K, Tamura Y, Yanagisawa A, and Fujita T.: "Parathyroid hormone-related protein induced coupled increases in bone formation and resorption markers for 7 years in a patient with malignant islet cell tumors"J Bone Miner Res. 17(5). 753-757 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe S, Fukumoto S, Chang H, Takeuchi Y, Hasegawa Y, Okazaki R, Chikatsu N, and Fujita T.: "Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Banter's syndrome"Lancet. 360. 692-694 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimada T, Muto T, Urakawa I, Yoneya T, Yamazaki Y, Okawa K, Takeuchi Y, Fujita T, Fukumoto S; and Yamashita T: "Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo"Endocrinology. 143(8). 3179-3182 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamazaki Y, Okazaki R, Shibata M, Hasegawa Y, Satoh K, Tajima T, Takeuchi Y, Fujita T, Nakahara K, Yamashita T, and Fukumoto S.: "Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic rickets/osteomalacia"J Clin Endocrinol Metab. 87(11). 4957-4960 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi Y- Watanabe S, Ishii G, Takeda S, Nakayama K. Fukumoto S, Kaneta Y, Inoue D, Matsumoto T, Harigaya K, and Fujita T.: "Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice"J Biol Chem. 277(50). 49011-49018 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikatsu N, Watanabe S, Takeuchi Y. Muraosa Y, Sasaki S, Oka Y, Fuknmoto S. and Fujita T.: "A family of autosomal dominant hypocalcemia with an activating mutation of calcium-sensing receptor gene"Endocr J. 50(1). 91-96 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzawa M, Takada I, Yanagisawa J, Ohtake F, Ogawa S, Yamauchi T, Kadowaki T, Takeuchi Y, Shibuya H, Gotoh Y, Matsumoto K, and Kato S.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-y function through the TAK1/TABI/NIK cascade"Nat Cell Biol. in press.

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe S, Takeuchi Y, Fukumoto S, Fujita H, Nakano T, and Fujita T.: "Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients"J Bone Miner Metab. 21. 166-171 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakayama K, Tamura Y, Suzawa M, Harada S, Fukumoto S, Kato M, Miyazono K, Rodan GA, Takeuchi Y, and Fujita T.: "Receptor tyrosine kinases inhibit bone morphogenetic protein-Smad responsive promoter activity and differentiation of murine MC3T3-E1 osteoblast-like cells"J Bone Miner Res. in press.

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tohjima E, Inoue D, Yamamoto N, Kido S, Ito Y, Kato S, Takeuchi Y, Fukumoto S, and Matsumoto T.: "Decreased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice"J Bone Miner Res. in press.

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chikatsu N, et al.: "Clonal endothelial cells produce factors that inhibit osteoclast-like cell formation in vitro"Endocr J. 49(4). 439-447 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Parathyroid hormone-related protein induced coupled increases in bone formation and resorption markers for 7 years in a patient with malignant islet cell tumors"J Bone Miner Res. 17(5). 753-757 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter's syndrome"Lancet. 360. 692-694 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada T, et al.: "Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes"Endocrinology. 143(8). 3179-3182 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamazaki Y. et al.: "Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic"J Clin Endocrinol Metab. 87(11). 4957-4960 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice"J Biol Chem. 277(50). 49011-49018 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Chikatsu N, et al.: "A family of autosomal dominant hypocalcemia with an activating mutation of calcium-sensing receptor gene"Endocr J. 50(1). 91-96 (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Suzawa M, et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-γ function through the TAK1/TAB1/NIK cascade"Nat Cell Biol. (In press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe S, et al.: "Decrease in serum leptin by troglitazone id associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients"J Bone Miner Metab. (In press). (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakayama K, et al.: "Receptor tyrosine kinases inhibit bone morphogenetic protein-Smad responsive promoter activity and differentiation of murine MC3T3-E1 osteoblast-like cells"J Bone Miner Res. (In press). (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Toshijima E, et al.: "Decreased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice"J Bone Miner Res. (In press). (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe S. et al.: "Effects of one year treatment with statins on bone"Am J Med. 110(5). 584-587 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada T. et al.: "Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia"Proc Natl Acad Sci USA. 98(11). 6500-6505 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tamura Y. et al.: "Focal adhesion kinase activity is required for bone morphogenetic protein-Smadl signaling and osteoblastic differentiation in murine MC3T3-E1 cells"J Bone Miner Res. 16(10). 1772-1779 (2001)

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  • [文献書誌] Suzawa M. et al.: "Stimulation of Smadl Transcriptional activity by Ras-extracellular signal-regulated kinase pathway : a possible mechanism for collagen-dependent osteoblastic differentiation"J Bone Miner Res. 17(2). 240-248 (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi Y. et al.: "Parathyroid hormone-related protein induced coupled increase in bone formation and resorption markers for seven years in a patient with malignant islet cell tumors"J Bone Miner Res. (in press). (2002)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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