核内受容体PPARγ:RXRを介した卵巣顆粒膜細胞のアロマターゼ発現調節機構

• 研究課題/領域番号: 13671157
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柳瀬 敏彦 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (30239818)
• 研究分担者: 名和田 新 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (10038820) ; 大池 正宏 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (70271103)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2002年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2001年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 卵巣 / 顆粒膜細胞 / アロマターゼ / PPARγ / RXR

研究概要

我々は、ヒト卵巣顆粒膜細胞癌組織より細胞株を樹立し、KGN細胞と命名した。KGN細胞は高いアロマターゼ(エストロゲン合成)活性を保持し、卵巣顆粒膜細胞のアロマターゼ活性の調節機構の研究には最適と考えられた(Endocrinol 142:437,2001)。このKGN細胞株には高いPPARγの発現を認めたが、KGN細胞のアロマターゼ活性は核内受容体のPPARγ:RXRのそれぞれリガンドであるTroglitazoneとLG100268によって相乗的に抑制されることを見い出し(Mol cell Endocrinol 181:239、2001)、この機序についての解明を行った。アロマターゼ活性の抑制は、RXRとヘテロダイマーを形成する他の核内受容体のシステムでは認められず、PPARγ:RXRシステムに特異的な現象であった。このアロマターゼ活性の抑制は、アロマターゼ遺伝子のmRNAのstabilityの低下と転写レベルの低下の両方の機序が関与することが明らかとなった。転写レベルの機序についてさらに検討したところ、特異的リガンドによるPPARγ:RXR系の活性化はヒト卵巣顆粒膜細胞において、NF-κBシグナルを抑制し、ひいてはNF-κB依存性のCYP19の発現を転写レベルで抑制することが明らかとなった。PPARγ:RXR系、NF-κB並びに両者のクロストークは卵巣におけるアロマターゼの新しい活性調節機序である。

研究成果

• [文献書誌] Mu Y-M, Yanase T, Nishi Y, Takayanagi R, Goto K, Nawata H: "Nuclear receptor system constituted by PPARg:RXR heterodimers inhibits the expression of cytochrome P450arom in human granulosa cells"Mol Cell Endocrinol. 181. 239-248 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Saitoh M, Yanase T, Morinaga H, Tanabe M, Mu YM, Nishi Y, Nomura M, Okabe T, Goto K, Takayanagi R, Nawata H.: "ributyltin or Triphenyltin Inhibits Aromatase Activity in the Human Granulosa-like Tumor Cell Line KGN."Biochem Biophys Res Commun. 289. 198-204 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yanase T, Mu Yi-M, Nishi Y, Goto K, Nomura M, Okabe T, Takayanagi, R, Nawata H: "Regulation of aromatase by nuclear receptors."J Steroid Biochem Molec. 79. 187-192 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujii A, Harada T, Yamauchi N, Iwabe T, Nishi Y, Yanase T, Nawata H, Terakawa N.: "Interleukin-8 gene and protein expression are up-regulated by interleukin-1beta in normal human ovarian cells and a granulosa tumor cell line."Fertil Steril.. 79. 151-157 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mukasa C, Nomura M, Tanaka T, Tanaka K, Nishi Y, Okabe T, Goto K, Yanase T, Nawata H: "Activin signaling through type IB receptor stimulates aromatase activity in the ovarian granulosa cell-like KGN cells."Endocrinology. 144. 1603-11 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morinaga H, Yanase T, Nomura M, Okabe T, Goto K, Harada N, Nawata H: "A Benzimidazole Fungicide, Benomyl and Its Metabolite Carbendazim Induce Aromatase Activity in Human Ovarian Granulose-Like Tumor Cell Line (KGN)"Endocrinology. 145. 1860-1869 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mu Y-M, Yanase T, Nishi Y, Takayanagi R, Goto K, Nawata H: "Nuclear receptor system constituted by PPARg : RXR heterodimers inhibits the expression of cytochrome P450arom in human granulosa cells"Mol Cell Endocrinol. 181. 239-248 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saitoh M, Yanase I, Morinaga H, Tanabe M, Mu YM, Nishi Y, Nomura M, Okabe I, Goto K, Takayanagi R, Nawata H.: "Tributyl tin or Triphenyltin Inhibits Aromatase Activity in the Human Granulosa-like Tumor Cell Line KGN."Biochem Biophys Res commun. 289. 198-204 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yanase I, Mu Yi-M, Nishi Y, Goto K, Nomura M, Okabe, Takoyanagi R, Nawata H.: "Regulation of aromatase by nuclear receptors."J Steroid Biochem Molec. 79. 187-192 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujii A, Harada T, Yamauchi N, Iwabe T, Nishi Y, Yanase I, Nawata H, Terakawa N.: "Interleukin-8 gene and protein expression are up-regulated by intenleukin-1 beta in normal human ovarian cells and a granulosa tumor cell line."Fertil Steril.. 79. 151-157 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mukasa C, Nomura M, Tanaka T, Tanaka K, Nishi Y, Okabe T, Goto K, Yanase T, Nawata H.: "Activin signaling through type IB receptor stimulates aromatase activity in the ovarian granulosa cell-like KGN cells."Endocrinology. 144. 1603-1611 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Morinaga H, Yanase T, Nomura M, Okabe T, Goto K, Harada N, Nawata H.: "A Benzimidazole Fungicide, Benomyl and Its Metabolite Carbendazim Induce Aromatase Activity in Human Ovarian Granulose-Like Tumor Cell Line (KGN)"Endocrinology. 145. 1860-1869 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujii A, Harada T, Yamauchi N, Iwabe T, Nishi Y, Yanase T, Nawata H, Terakawa N: "Interleukin-8 gene and protein expression are up-regulated by interleukin-1beta in normal human ovarian cells and a granulosa tumor cell line."Fertil Steril.. 79. 151-157 (2003)
• [文献書誌] Mukasa C, Nomura M, Tanaka T, Tanaka K, Nishi Y, Okabe T, Goto K, Yanase T, Nawata H: "Activin signaling through type IB receptor stimulates aromatase activity in the ovarian granulosa cell-like KGN cells."Endocrinology. 144. 1603-1611 (2003)
• [文献書誌] Lu ZH, Mu YM, Wang BA, Li XL, Lu JM, Li JY, Pan CY, Yanase T, Nawata H.: "Saturated free fatty acids, palmitic acid and stearic acid, induce apoptosis by stimulation of ceramide generation in rat testicular Leydig cell."Biochem Biophvs Res Commun.303:1002-7, 2003. 303. 1002-1007 (2003)
• [文献書誌] Yanase T, Suzuki S, Goto K, Nomura M, Okabe T, Takayanagi R, Nawata H: "Aromatase in Bone : Roles of Vitamin D3 and Androgens"J Steroid Biochem Molec. 86. 393-397 (2003)
• [文献書誌] Saito M, Takayanagi R, Goto K, Fukamizu A, Tomura A, Yanase T, Nawata H: "The presence of the amino-and carboxy-terminal domains in androgen receptor is essential for the completion of a transcriptionally active form with coactivators and intranuclear compartmentalization common to the steroid hormone receptors : A three-dimensional imaging study"Mol Endocrinol. 16. 694-706 (2002)
• [文献書誌] Zhao Y, Goto K, Saitoh M, Yanase T, Nomura M, Okabe T, Takayanagi R, Nawata H: "Activation function-1 domain of androgen receptor contributes to the interaction between subnuclear splicing factor compartment and nuclear receptor compartment; Identification of the p102 U5 snRNP binding protein as a coactivator for the receptor"J Biol Chem. 277. 30031-30039 (2002)
• [文献書誌] Nawata H, Goto K, Morinaga H, Yanase T, Yanagisawa J, Kato S, Nomura M, Okabe T, Takayanagi R: "Molecular mechanisms underlying the action of environmental endocrine-disrupting chemicals"Enviromental Sciences. 9. 57-70 (2002)
• [文献書誌] Yanase T, Mu Yi-M, Nishi Y, Goto K, Nomura M, Okabe T, Takayanagi R, Nawata H: "Regulation of aromatase by nuclear receptors"J Steroid Biochem Molec. 79. 187-192 (2002)
• [文献書誌] Mu Y-M, Yanase T, Nishi Y et al.: "Nuclear receptor system constituted by PPARγ.RXR heterodimers inhibits the expression of cytochrome P45Oarom in human granulosa cells"Mol Cell Endocrinol. 181. 239-248 (2001)
• [文献書誌] Nishi Y, Yanase T, Mu Y et al.: "Establishment and characterization of a steroidogenic human granulose-like tumor cell line, KGN that expresses functional FSH receptor"Endocrinology. 142. 437-445 (2001)
• [文献書誌] Mu Y, Yanase T, Nishi Y et al.: "Saturated free fatty acids, palmitic acid and stearic acid induces apoptosis of human granulosa cells"Endocrinology. 142. 3590-3597 (2001)
• [文献書誌] Saitoh M, Yanase T, et al.: "Tributyltin or Triphenyltin Inhibits Aromatase Activity in the Human Granulosa-like Tumor Cell Line KGN"Biochem Biophys Res Commun. 289. 198-204 (2001)
• [文献書誌] Tomura A, Goto K, Yanase T et al.: "The subnuclear three-dimensional image analysis of androgen receptor fused to green fluorescence protein"J Biol Chem. 276. 28395-28401 (2001)