Cdk阻害因子の骨形成及び骨代謝に対する機能と作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 13671173
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 豊島 秀男 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20197966)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円); 2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2001年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: CDK阻害因子 / p57Kip2 / LIM Kinase / 骨芽細胞 / 分化 / 細胞骨格 / 細胞周期 / CDK / サイクリン / LIM kinase / 骨形成 / 骨代謝 / Cdk阻害因子

研究概要

G1期からS期への進行にはG1サイクリン・CDK複合体が中心的な役割を果たし、RB癌抑制遺伝子産物がその重要な標的の一つであること、更にその活性を制御するCDK阻害因子が癌の発症や細胞の分化に関与することなどが明らかになっている.これまでに、p27CDK阻害因子とその類似蛋白であるp57等のCDK阻害因子による細胞の分化過程の制御機構の解析を行なっており、骨芽細胞ではp57の発現量が増加することによって細胞周期が停止し分化が進行することを明らかにし、またその発現がTGFβの下流でのシグナル伝達を行うSmadによる転写制御を介してユビキチンプロテアソームによる蛋白分解によって制御されることを示してきた。本年度はさらに、骨芽細胞内でp57の制御に関わるタンパクをyeast two-hybrid法で検索した結果、LIM kinase-1が結合することが明らかになった。LIM kinase-1はGタンパク質によるシグナル伝達の下流でアクチンファイバーの形成を制御し、細胞骨格をコントロールする事が知られている。細胞内でLIM kinase-1を発現させると、アクチンストレスファイバーが形成されるが、同時にp57を強制発現させるとLIM kinase-1がp57に結合することによって細胞質から核内に移行し、アクチンストレスファイバーの形成が阻害された。従って、p57はLIM kinase-1との結合を介して、細胞骨格の制御に関わることが明らかになった(投稿中)。骨芽細胞の分化と増殖の制御機構を明らかにすることは骨肉腫や骨粗鬆症をはじめとした疾病の発症機序、治療法を考える上で重要である。従って、今回、p57CDK阻害因子が細胞周期以外の経路を通して細胞骨格の制御に関わることが明らかになったことは、興味深い。今後さらに骨形成の制御においてp57CDK阻害因子とLIM kinase-1を中心としたGタンパク質の制御および細胞周期の制御が如何にして協調するかについての解明を試みていく。

研究成果

• [文献書誌] 豊島他28名: "Targeted deletion of both thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase and consequent disorders in mice"Mol Cell Biol. 22. 5212-5221 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 豊島他7名: "PPAR gamma ligands, troglitazone and pioglitazone, up-regulate expression of HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase gene in THP-1 macrophages"FEBS Lett. 520. 177-181 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 豊島他8名: "Insulin inhibits apoptosis of macrophage cell line, THP-1 cells, via phosphatidylinositol-3-kinase-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 380-386 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 豊島他8名: "Insulin up-regulates tumor necrosis factor-alpha production in macrophages through an extracellular-regulated kinase-dependent pathway"J Biol Chem. 276. 32531-32537 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 豊島他11名: "Smad-mediated transcription is required for transforming growth factor-beta 1-induced p57(Kip2) proteolysis in osteoblastic cells"J Biol Chem. 276. 10700-10705 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Haraguchi M, Tsujimoto H, Fukushima M, Higuchi I, Kuribayashi H, Utsumi H, Nakayama A, Hashizume Y, Hirato J, Yoshida H, Hara H, Hamano S, Kawaguchi H, Furukawa T, Miyazono K, Ishikawa F, Toyoshima H, Kaname T, Komatsu M, Chen ZS, Gotanda T, Tachiwada T, Sumizawa T, Miyadera K, Osame M, Yoshida H, Noda T, Yamada Y, Akiyama S: "Targeted deletion of both thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase and consequent disorders in mice"Mol Cell Biol. 22. 5212-5221 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iida KT, Kawakami Y, Suzuki H, Sone H, Shimano H, Toyoshima H, Okuda Y, Yamada N: "PPAR gamma ligands, troglitazone and pioglitazone, up-regulate expression of HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase gene in THP-1 macrophages"FEBS Lett. 520. 177-181 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iida KT, Suzuki H, Sone H, Shimano H, Toyoshima H, Yatoh S, Asano T, Okuda Y, Yamada N: "Insulin inhibits apoptosis of macrophage cell line, THP-1 cells, via phosphatidylinositol-3-kinase-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 380-386 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sone H, Shimano H, Sakakura Y, Inoue N, Amemiya-Kudo M, Yahagi N,Osawa M, Suzuki H, Yokoo T, Takahashi A, Iida K, Toyoshima H, Iwama A, Yamada N: "Acetyl-coenzyme A synthetase is a lipogenic enzyme controlled by SREBP-1 and energy status"Am J Physiol Endocrinol Metab.. 282. F222-F230 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakakura Y, Shimano H, Sone H, Takahashi A, Inoue N, Toyoshima H, Suzuki S, Yamada N, Inoue K: "Sterol regulatory element-binding proteins induce an entire pathway of cholesterol synthesis"Biochem Biophys Res Commun.. 286. 176-183 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iida KT, Shimano H, Kawakami Y, Sone H, Toyoshima H, Suzuki S, Asano T, Okuda Y, Yamada N: "Insulin up-regulates tumor necrosis factor-alpha production in macrophages through an extracellular-regulated kinase-dependent pathway"J Biol Chem.. 276. 32531-32537 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimori S, Tanaka Y, Chiba T, Fujii M, Imamura T, Miyazono K, Ogasawara T, Kawaguchi H, Igarashi T, Fujita T, Tanaka K, Toyoshima H.: "Smad-medicated transcription is required for transforming growth factor-beta 1-induced p57(Kip2)proteolysis in osteoblastic cells"J Biol Chem.. 276. 10700-10705 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 豊島 他: "Effect of thiazolidinediones and metformin on LDL oxidation and aortic endothelium relaxation in diabetic GK ret"Am J Physiol Endocrinol Metab.. (未定). (2003)
• [文献書誌] 豊島 他: "Targeted deletion of both thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase and consequent disorders in mice"Mol Cell Biol.. 14. 5212-5221 (2002)
• [文献書誌] 豊島 他: "PPAR gamma ligands, troglitazone and pioglitazone, up-regulate expression of HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase gene in THP-1 macrophages"FEBS Lett.. 520. 177-181 (2002)
• [文献書誌] 豊島 他: "Insulin inhibits apoptosis of macrophage cell line, THP-1 cells, via phosphatidylinositol-3-kinase-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 380-386 (2002)
• [文献書誌] 豊島 秀男 他: "Smoel-inediated transcription is required for transfamiy growth Factor-β1-induced p57kip2 profeolysis in oseeoblnstic cells"The Journal of Biological Chemistry. 270巻14号. 10700-10705 (2001)