転写因子HNFによる膵β細胞の分化・増殖制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 13671190
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山縣 和也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324770)
• 研究分担者: 沖田 考平 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究) ; 宮川 潤一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00127721) ; 上中 理香子 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2002年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2001年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 糖尿病 / MODY / インスリン / 転写因子 / HNF-1 / 増殖 / 発生 / 分化

研究概要

我々は膵β細胞に発現している転写因子であるhepatocyte nuclear factor-1α (HNF-1α)の遺伝子異常がそれぞれMODY3の原因であることを明らかにした(Yamagata K. Nature 1996)。HNF-1αが膵β細胞の発生・分化・増殖に関与しているか否かについてはこれまで不明であった。まずHNF-1α特異的抗体を用いて、マウス膵におけるHNF-1αの発現様式について検討をおこなった。その結果、HNF-1αは胎生期からadultにおいて、β細胞を含むすべての内分泌細胞に発現していることが判明した。HNF-1αの膵における発現は胎生10.5日に始まり、膵β細胞の発生に重要な転写因子群であるNkx22, Isl-1, Pax-6, PDX-1の発現に引き続きおこることが明らかになった。
さらにヒトHNF-1α遺伝子異常で最も頻度の高いdominant negative作用を有しているP291fsinsC変異(Yamagata K. Diabetes 1998)をTet-On systemを用いたin vitroの系,およびtransgenic mouseを用いたin vivoの系で膵β細胞に過剰発現させたところ、増殖因子IGF-1の発現低下と共に膵β細胞増殖能・β細胞数の減少が認められた。膵β細胞増殖能低下はIGF-1を加えることにより回復した。
これらの結果から、HNF-1αは胎生早期から膵β細胞に発現し、IGF-1を介して膵β細胞の増殖・発生に関与している可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Kazuya Yamagata et al.: "Overexpression of dominant-negative mutant HNF-1α in pancreatic β-cells causes abnormal islet architecture with decreased expression of E-cadherin, reduced β-cell proliferation and diabetes"Diabetes. 51. 114-123 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Issei Yoshiuchi et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1β gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 153-154 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hiromi Iwahashi et al.: "Thyroid hormone receptor interacting protein 3 (Trip3) is a novel coactivator of hepatocyte nuclear factor-4α"Diabetes. 51. 910-914 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Qin Yang et al.: "Hepatocyte nuclear factor-1α modulates pancreatic β-Cell growth by regulating the expression of insulin-like growth factor-1 in INS-1 cells"Diabetes. 51. 1785-1792 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takao Nammo et al.: "Expression profile of MODY3/HNF-1α protein in the developing mouse pancreas"Diabetologia. 45. 1142-1153 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshiuchi I, Yamagata K, Zhu Q, Tamada I, Takahashi Y, Onigata K, Takeda J, Miyagawa J, Matsuzawa J:: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1β gene in a Japanese family with MODY."Diabetologia. 45. 153-154 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamagata K, Nammo T, Moriwaki M, Ihara A, Iizuka K, Yang Q, Satoh T, Li M, Uenaka R, Okita K, Iwahashi H, Zhu Q, Cao Y, Imagawa A, Tochino Y, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzawa, Y:: "Overexpression of dominant-negative mutant HNF-1α in pancreatic β-cells causes abnormal islet architecture with decreased expression of E-cadherin, reduced β-cell proliferation and diabetes."Diabetes. 51. 114-123 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwahashi H, Yamagata K, Yoshiuchi I, Terasaki J, Yang Q, Fukui K, Ihara A, Zhu Q, Asakura T, Cao Y, Imagawa A, Namba M, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzawa Y:: "Thyroid hormone receptor interacting protein (Trip3) is a novel coactivator of hepatocyte nuclear factor-4α (HNF-4α)"Diabetes. 51. 910-914 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yang Q, Yamagata K, Fukui K, Cao Yang, Nammo T, Iwahashi H, Wang H, Matsumura I, Hanafusa T, Bucala R, Wollheim CB, Miyagawa J, Matsuzawa Y:: "Hepatocyte nuclear factor-1α modulates pancreatic β-cell growth by regulating the expression of insulin-like growth factor-1 in INS-1 cells."Diabetes. 51. 1785-1792 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nammo T, Yamagata K, Hamaoka R, Zhu Q, Akiyama TE, Gonzalez FJ, Miyagawa J, Matsuzawa Y:: "Expression profile of MODY3/HNF-lα protein in the developing mouse pancreas."Diabetologia. 45. 1142-1153 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazuya Yamagata et al.: "Overexpression of dominant-negative mutant HNF-1α in pancreatic s-cells causes abnormal islet architecture with decreased expression of E-cadherin, reduced s-cell proliferation and diabetes"Diabetes. 51. 114-123 (2002)
• [文献書誌] Issei Yoshiuchi et al.: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1β gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 153-154 (2002)
• [文献書誌] Hiromi Iwahashi et al.: "Thyroid hormone receptor interacting protein 3 (Trip3) is a novel coactivator of hepatocyte nuclear factor-4α"Diabetes. 51. 910-914 (2002)
• [文献書誌] Qin Yang et al.: "Hepatocyte nuclear factor-1 modulates pancreatic s-Cell growth by regulating the expression of insulin-like growth factor-1 in INS-1 cells"Diabetes. 51. 1785-1792 (2002)
• [文献書誌] Takao Nammo: "Expression profile of MODY3/HNF-1α protein in the developing mouse pancreas"Diabetologia. 45. 1142-1153 (2002)
• [文献書誌] Kazuya Yamagata: "Overexpression of dominant-negative mutant HNF-1α in pancreatic β-cells causes abnormal islet architecture with decreased expression of E-cadherin, reduced β-cell proliferation and diabetes"Diabetes. 51. 114-123 (2002)
• [文献書誌] Issei Yoshiuchi: "Identification of a gain-of-function mutation in the HNF-1β gene in a Japanese family with MODY"Diabetologia. 45. 153-154 (2002)
• [文献書誌] Issei Yoshiuchi: "A non-functional HNF-1α mutation in Japanese subjects with familial type 1 diabetes"Humman Mutation. 18. 345-351 (2001)