| 研究課題/領域番号 |
13671194
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
山岡 孝 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 助教授 (40263826)
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| 研究分担者 |
杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
野地 澄晴 徳島大学, 工学部, 教授 (40156211)
板倉 光夫 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 教授 (60134227)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2002年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2001年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | 膵島 / 膵β細胞 / トランスジェニックマウス / Cdk4 / アクチビン / HB-EGF / 再生医療 / 糖尿病 / Pdx1 / 細胞周期 / p16 |
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| 研究概要 |
インスリンプロモーターによって常時活性型Cdk4を発現するトランスジェニックマウス(Tgマウス)と、Pdx1プロモーターによって、優性阻害型アクチビン受容体、アクチビンB、HB-EGFをそれぞれ発現するTgマウスを作製して解析した。
常時活性型Cdk4を発現するTgマウスでは、β細胞の著しい増殖によって、膵臓全体の約50%にまで膵島面積が拡大していた。増殖したβ細胞はインスリン顆粒を豊富に含有し、GLUT2を発現し、高度に分化していた。16ヶ月齢までのTgマウス観察においてもインスリノーマや低血糖の発生はなく、糖負荷試験では対照マウスよりも優れた耐糖能とインスリン分泌能を示した。すなわち、Cdk4を活性化させるだけで高度な分化状態を保ったβ細胞を増殖させることができ、Cdk4は糖尿病の再生医療において、薬物標的分子となる可能性が示された。
優性阻害型アクチビン受容体を発現したTgマウスでもアクチビンBを発現させたTgマウスでも同様に、外分泌・内分泌組織の低形成を認めた。特に膵島の低形成が著しく、どちらのTgマウスも糖尿病を発症した。膵臓の発生初期にアクチビンシグナルが減弱すると外分泌・内分泌細胞の分化が障害され、一方、アクチビンシグナルが増強されると、アクチビンによる増殖抑制効果により、どちらの場合も膵臓の低形成を来たすので、膵臓の正常発生には適切な強度のアクチビンシグナルが必要である。さらに、優性阻害型アクチビン受容体を発現するTgマウスでは、膵管上皮の増殖による膵嚢胞腺腫と肝外胆管径の増加が認められた。HB-EGFを発現するTgマウスでは、膵管上皮細胞が著しく増殖し、肝外胆管径の増加も認められた。すなわち、膵臓におけるHB-EGFの主な標的細胞は膵管上皮であり、HB-EGFとアクチビンはともに肝外胆管のサイズを調節していることが明らかになった。
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