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遺伝子改変マウスを用いた膵β細胞発生機構の解析と再生医療モデルの作製

研究課題

研究課題/領域番号 13671194
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関徳島大学

研究代表者

山岡 孝  徳島大学, ゲノム機能研究センター, 助教授 (40263826)

研究分担者 杉野 弘  徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
野地 澄晴  徳島大学, 工学部, 教授 (40156211)
板倉 光夫  徳島大学, ゲノム機能研究センター, 教授 (60134227)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2002年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2001年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
キーワード膵島 / 膵β細胞 / トランスジェニックマウス / Cdk4 / アクチビン / HB-EGF / 再生医療 / 糖尿病 / Pdx1 / 細胞周期 / p16
研究概要

インスリンプロモーターによって常時活性型Cdk4を発現するトランスジェニックマウス(Tgマウス)と、Pdx1プロモーターによって、優性阻害型アクチビン受容体、アクチビンB、HB-EGFをそれぞれ発現するTgマウスを作製して解析した。
常時活性型Cdk4を発現するTgマウスでは、β細胞の著しい増殖によって、膵臓全体の約50%にまで膵島面積が拡大していた。増殖したβ細胞はインスリン顆粒を豊富に含有し、GLUT2を発現し、高度に分化していた。16ヶ月齢までのTgマウス観察においてもインスリノーマや低血糖の発生はなく、糖負荷試験では対照マウスよりも優れた耐糖能とインスリン分泌能を示した。すなわち、Cdk4を活性化させるだけで高度な分化状態を保ったβ細胞を増殖させることができ、Cdk4は糖尿病の再生医療において、薬物標的分子となる可能性が示された。
優性阻害型アクチビン受容体を発現したTgマウスでもアクチビンBを発現させたTgマウスでも同様に、外分泌・内分泌組織の低形成を認めた。特に膵島の低形成が著しく、どちらのTgマウスも糖尿病を発症した。膵臓の発生初期にアクチビンシグナルが減弱すると外分泌・内分泌細胞の分化が障害され、一方、アクチビンシグナルが増強されると、アクチビンによる増殖抑制効果により、どちらの場合も膵臓の低形成を来たすので、膵臓の正常発生には適切な強度のアクチビンシグナルが必要である。さらに、優性阻害型アクチビン受容体を発現するTgマウスでは、膵管上皮の増殖による膵嚢胞腺腫と肝外胆管径の増加が認められた。HB-EGFを発現するTgマウスでは、膵管上皮細胞が著しく増殖し、肝外胆管径の増加も認められた。すなわち、膵臓におけるHB-EGFの主な標的細胞は膵管上皮であり、HB-EGFとアクチビンはともに肝外胆管のサイズを調節していることが明らかになった。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (22件)

  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Gene Therapy for Diabetes Mellitus"Curr.Mol.Med.. 1. 325-337 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regenerative Therapy of Pancreatic β Cells : Toward a Cure for Diabetes?"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 296. 1039-1042 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Feedback Inhibition of Amidophosphoribosyltransferase Regulates the Rate of Cell Growth via Purine Nucleotide, DNA, and Protein Syntheses"J.Biol.Chem.. 276. 21285-21291 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Transgenic Expression of FGF8 and FGF10 Induces Transdifferentiation of Islet Cells into Hepatocytes and Exocrine Cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 292. 138-143 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Tsutsumi: "Autosomal Dominant Gnathodiaphyseal Dysplasia Maps to Chromosome 11p14.3-15.1"J.Bone Miner.Res.. 18. 413-418 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regeneration Therapy for Diabetes Mellitus"Expert Opin.Biol.Ther.. (in press). (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Gene Therapy for Diabetes Mellitus"Curr. Mol. Med. 1. 325-337 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regenerative Therapy of Paucreatic B Cells: Toward a Cure for Diabetes?"Biochem. Biophys. Res. Commun. 296. 1039-1042 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka, et al.: "Feedback Inhibition of Amidophosphoribosyltransferase Regulates the Rate of Cell Growth via Purine Nucleotide, DNA, and Protein Syntheses"J. Biol. Chem. 276. 21285-21291 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamamoto, et al.: "Transgenic Expression of FGF8 and FGF10 Induces Transdifferentiation of Islet Cells into Hepatocytes and Exocrine Cells"Biochem. Biophys. Res. Commun. 292. 138-143 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Tsutsumi, et al.: "Autosomal Dominant Gnathodiaphyseal Dysplasia Maps to Chromosome 11p14.3-15.1"J. Bone Miner. Res. 18. 413-418 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regeneration Therapy for Diabetes Mellitus"Expert Opin. Biol. Ther. In press.

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Gene Therapy for Diabetes Mellitus"Curr. Mol. Med.. 1. 325-337 (2001)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regenerative Therapy of Pancreatic β Cells : Toward a Cure for Diabetes?"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 296. 1039-1042 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Feedback Inhibition of Amidophosphoribosyltransferase Regulates the Rate of Cell Growth via Purine Nucleotide, DNA, and Protein Syntheses"J. Biol. Chem.. 276. 21285-21291 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Transgenic Expression of FGF8 and FGF10 Induces Transdifferentiation of Islet Cells into Hepatocytes and Exocrine Cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 292. 138-143 (2002)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Satoshi Tsutsumi: "Autosomal Dominant Gnathodiaphyseal Dysplasia Maps to Chromosome 11p14.3-15.1"J. Bone. Miner. Res.. 18. 413-418 (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regeneration Therapy for Diabetes Mellitus"Expert Opin. Biol. Ther.. (in press). (2003)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Gene Therapy for Diabetes Mellitus"Curr.Mol.Med.. 1. 325-337 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Regenerative Therapy of Pancreatic β Cells toward a Cure for Diabetes"Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Feedback Inhibition of Amidophosphoribosyltransferase Regulates the Rate of Cell Growth via Purine Nucleotide, DNA, and Protein Syntheses."J.Biol.Chem.. 276. 21285-21291 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Transgenic Expression of FGF8 and FGF10 Induces Transdifferentiation of Islet Cells into Hepatocytes and Exocrine Cells"Biochim.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2002)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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